关于布洛芬缓释微丸的制备及释放度研究
关于布洛芬缓释微丸的制备及释放度研究 布洛芬( ibuprofen) 是英国1969 年上市的一种疗效确切而毒副作用较小 的解热镇痛抗炎药。由于其生物半衰期短，需频繁服药以维持治疗有效浓度，且 肠胃道刺激作用较大，曾使本品的临床应用受到限制。如制成缓释制剂则可减少 服药次数，并减轻药物的副反应。1990 年国内上市的布洛芬缓释胶囊，是将一 定量的缓释微丸填充入胶囊制成，具有其它口服固体剂型难以比拟的优点。有很 多关于布洛芬缓释微丸制备的报道，国外有挤出滚圆，但需包衣或通过熔融法等 工艺;国内有无母核生产工艺，即用缓释粘合剂制丸芯，并在丸芯上包缓释包衣 液制得。作者用丸芯直接包衣上药的方法制备布洛芬缓释微丸，无需包衣，具有 工艺简单，生产成本低廉等优点。
1 仪器与试药 DPL - Ⅱ多功能功能制粒包衣机( 重庆精工制药机械有限责任公司) ， RCZ -8B 溶出仪、RZQ -8A 溶出仪自动取样器( 天津大学无线电厂) ，岛津LC - 14A 高效液相色谱仪( LC - 14AT 泵、SPD -10A 紫外检测器，日本岛津公司) ;
ZORBAX SB -C18 柱( 4. 6 150mm，5m，Agilent) ，标准检验筛( 浙江省上虞县 纱筛厂) ;
微晶纤维素( 日本旭化成，批号:184C) ，硬脂酸( 北京凤礼精求商贸 有限责任公司，批号: CG81970001) ，聚乙烯吡咯烷酮/PVP - k30( 德国巴斯夫公 司，批号: 52304324U0) ，磷酸二氢钾( 分析纯，广东汕头市西陇化工厂) ，氢 氧化钠( 分析纯，沈阳正信高科技研究所) ，布洛芬( 原料，山东新华制药有限 公司，批号: 09103122，99. 9% ) ，布洛芬( 标准品，中检所，批号: 130492 -200001， 100% ) ，布洛芬缓释微丸 ( 自制，300mg /粒，批号: 100405、100407、100409) ， 芬必得( 市售，300mg /粒，批号: 09060430) 。
2 方法与结果 2. 1 分析方法 2. 1. 1 含量测定方法 药物含量测定采用高效液相色谱法，检测波长为263nm。标准曲线为 A= 1546. 1C + 3275. 9，r = 0. 9995 ( A: 峰面积、C: 质量浓度、n =5) ，在308.0 ～ 718.8g/mL 内布洛芬质量浓度与峰面积的线性关系良好，回收率为100. 18% ， RSD 为0. 27% ( n = 9) 。2. 1. 2 体外释放度测定方法[6]照释放度测定法( 中国药典 2010 年版二 部附录ⅩD 第一法) 采用溶出测定法第一法的装置转篮法，以磷酸盐缓冲液( pH 6.0) 900mL 为溶剂，转速为 30r/min，在37℃ 0. 5℃ 下依法操作，取续滤液 20L 进液相;另精密称取布洛芬标准品 30mg，用 5mL 95%乙醇溶解后加溶出介质稀 释至 100mL 量瓶中，摇匀，吸取20L 进样。
2. 2 布洛芬缓释微丸的制备 2. 2. 1 空白丸芯的制备 称取 500g 微晶纤维素置离心包衣造粒机内，以水为粘合剂，开动离心包 衣造粒机，主要参数为主机转速 300r/min，喷气压力0.2MPa，鼓风频率20Hz， 进气温度45℃，喷浆流量随造粒情况而变化，最初为喷浆泵转速为40r /min 的大 流量喷浆，使粉末在短时间内被润湿，避免粉尘飞扬，然后控制为中等速度的喷 浆流量，调节喷浆泵转速为 25r/min，持续操作至减小喷浆流量至 20r/min，直 至物料呈絮状流动状态，然后开始供粉，控制粉浆比，维持物料呈絮状流动状态， 调节喷浆流量为 17r/min，供粉速度 8r/min，进行至目标丸核形成，停止供粉， 将喷浆泵转速减少至8r/min，抛光数分钟。取出成品，室温晾至近干，再于 80℃ 烘干，选取 24 ～30 目空白丸核。按此方法制备的目标空白丸芯收率可达70.1% 以上。
2. 2. 2 缓释微丸的制备 称取处方量布洛芬300g、硬脂酸及 PVP - K30 适 量置于一烧杯中，然后加入适量的无水乙醇，60℃水浴并搅拌，至完全溶解，得 透明的包衣液( 含药80%，W) 。以100g24～ 40 目空白丸芯为母核，调整主机 转速 132r /min，鼓风频率16Hz，喷气压力0.2MPa，鼓风温度( 73 1) ℃ ，喷浆 泵转速为6. 5r /min，包衣前应对机器、设备和丸芯进行预热，待药液喷完后，抛 光 5 ～10min即可出锅，然后装入 0 号硬胶囊( 含布洛芬每粒300mg) 。
2. 3 单因素考察本文分别就喷雾速度、进风温度、缓释材料( 硬脂酸) 的 用量及致孔剂的种类和用量对药物释放度的影响进行了单因素考察。
2. 3. 1 喷雾速度的考察 喷雾压力的考察: 固定其它条件，分别以5.5，6.5， 7.5，8.5mL/min 的供液速度上药，测定不同喷液速度下药物释放度。结果表明， 随着喷液速度的增加，药物释放变化不明显。但喷液速度过快，易使微丸黏连， 喷液速度过慢，会延长包衣时间。综合考虑选择一个适中的喷液速度为6.5mL/min。2. 3. 2 进风温度对微丸释药速率的影响 布洛芬熔点较低( 74.5℃ ～ 77.5℃) ，固定其它条件，分别在63 1℃，73 1℃，83 1℃的进风湿度下对丸芯上 药，测定不同进风温度下的药物释放度。结果表明: 在63 1℃下对丸芯上药，微 丸释药最快，释药速率随温度升高而降低，但并不明显;
进风温度较高时制备的 微丸外观光滑，而过高的温度易导致微丸黏连。综合考虑选择进风温度为73 1℃。
2. 3. 3 硬脂酸用量的考察 固定其它条件，以硬脂酸为缓释材料，加入量 分别为原料药量的1.0%、2. 0% 、3. 0% 、4. 0% ( W) ，测定药物释放度，结果 表明: 随着硬脂酸加入量的增加，微丸的释药速率变慢。但当用量低于原料药量 3.0%( W) ，对释放度影响并不明显，而当加入量高于原料药量的3.0%( W) 时释 放度明显下降( 见图 1) 。当加入原料药量的1.0%( W) 的硬脂酸后，微丸释药能 达到市售产品的缓释效果。
2. 3. 4 致孔剂种类和用量的考察致孔剂种类的考察: 固定其它条件，分别 考察乳糖、PEG6000( 聚乙二醇 6000) 、PVP K30、HPMC( 羟丙甲基纤维素) 为 致孔剂对微丸释药的影响，结果表明: PVP K30 作为致孔剂所得微丸外观圆整， 释药平稳。其余3 种致孔剂均有不同程度的黏连，成球性差，且有不同程度的突 释现象，故选择PVP K30 作为致孔剂。致孔剂用量的考察: 固定其它条件，以 PVPK30 为致孔剂，加入量分别为处方中原料药量的1. 0% 、2. 0% 、3. 0% ( W) ， 测定布洛芬释放度，结果见图2。结果表明，随着微丸中 PVP K30 的增加，释 药速度加快，同时当加入量高于原料药量的3. 0% ( W) 时出现黏连，且微丸表面 不平滑。当加入原料药量2.0%( W) 的 PVP K30 后，微丸释药能达到理想的缓 释效果。按照上述影响因素考察结果可得最佳包衣液处方( 1000 粒) 为: 丸芯 100g、布洛芬300g、硬脂酸3g、PVP K 306 g、无水乙醇适量配成含药 80% ( W) 的包衣液。最佳工艺条件为: 喷浆喷速6.5mL/min，进风温度为( 73 1) ℃ ，喷浆 结束后于( 73 ℃ ，将微丸抛光 5 ～ 10min，以增加其流动性，结果表明，制 备的小丸圆整均匀，表面光滑且三批样品释药重现性良好。通过对布洛芬缓释微 丸释药曲线的拟合，发现其释药动力学符合 Higu-chi 释放模型，释放方程: Q ( 累积释放度) = -14. 814 + 38. 480t1 /2( r =0.996) 。
2. 4 与市售样品( 芬必得) 释放度对比研究以市售样品( 芬必得) 为对照 品，自制布洛芬缓释胶囊( 批号 100405) 为供试品，按2.1. 2 释放度测定法，分 别以0.1moL/L 盐酸、水及 pH 值分别为4.5，6.0和6.8的磷酸盐缓冲液作为释放 介质，分别测定供试品和对照品的释放度，结果如表1。结果表明: 自制样品与 市售对照品在不同释放介质中的缓放度拟合良好，f2值均在50 以上，按照本文所述处方及工艺所制备的布洛芬缓释微丸释3 讨论在布洛芬缓释微丸制备过成 中，将药物与辅料配成溶液，采用溶液包衣上药的工艺进行包衣上药，避免了反 复喷粘合剂及原料药的繁锁，也较熔融法制备缓释微丸简单，粒径分布均匀，易 于控制。根据图1 可知，缓释材料硬脂酸用量仅为原料药1%时即可达到所需缓 释效果，可推断该微丸属于溶蚀型缓释制剂，释放度实验也进一步证明了此推断， 在实验结束后篮内几乎看不到球形固体。根据表1 可知，释放度受 pH 值影响 较大，分析其主要原因有二: 一是布洛芬缓释胶囊为溶蚀型机制;
二是布洛芬的 溶解度受 pH 值影响较大，故造成了其体外释放度随 pH 值的不同有较大的变 化。根据图 1 可知当硬脂酸用量较少时( 低于3. 0% /W) 起到的缓释作用并不明 显，而当硬脂酸用量高于这一比值时，这时硬脂酸的作用就突显出来，体外溶出 表现为释放度显著下降。