药品微生物控制的发展研究论文（共2篇）
药品微生物控制的发展研究论文（共2篇） 第1篇：药品微生物检测实验室环境微生物库的建立 微生物污染是药品质量评估的重要指标，目前各国药典收录的药品无菌检 查和微生物限度检查方法只对药品终产品质量进行评价，且对无菌检查不合格的 药品要求不得进行复验。药品微生物检测实验室如缺少对实验环境的监督和控制， 则无法评估微生物阳性结果的污染来源。而药品检测过程中的微生物阳性结果可 能源于实验过程中环境的污染，因此判断检出菌与环境菌的相关性，是排除实验 过程污染、减少假阳性结果、提高检验结果准确性的必不可少的环节。同时现阶 段药品安全管理仍存在监管漏洞，当药品受到致病微生物污染时，往往出现定溯 源难、应变慢等问题。若建立微生物检测实验室日常的环境微生物菌库，则可较 好地解决上述问题。目前国外通过分子生物学手段对病原微生物建库的研究较多， 如RIDOMwebsite提供根据16SDNA序列的差异建立的病原微生物库。国内对制药 环境建立环境微生物菌库相关方面的研究也有报道，如PEI等曾采用FTIR法构建 洁净室环境菌的FTIR谱库，但该方法对微生物的培养条件及预处理要求严格， 随机误差也较大。目前在药品微生物检测实验室建立环境微生物菌库方面的研究 仍较少。本研究从笔者工作的药品微生物检测实验室环境中不同部位、设备材料及 活动人员进行连续7个月采样收集微生物，共获得248株细菌和6株霉菌，对收集 的细菌采用全自动微生物生化鉴定仪(Vitek2Compact)进行鉴定，对生化鉴定无确 切结果的90株细菌及6株霉菌均采用3500MicroSeq基因测序分析系统进行细菌 16SrDNA和霉菌LSUrDNA测序鉴定，并对某次采样收集获得的6株金黄色葡萄球 菌米用Diversilab进行同源性分析。通过对鉴定结果的整理和分析，初步建立了 药品微生物检测实验室环境微生物库，为今后本实验室微生物检测结果污染溯源 调查提供了信息保障，同时也为制药企业开展建立环境微生物信息库和微生物污 染溯源提供了技术指导。
1材料与方法 1.1仪器与试剂 光学显微镜（日本奥林巴斯）；
VITEK2Compact全自动微生物生化仪、全 自动革兰氏染色仪、Diversilab同源性分析系统(法国梅里埃)；
梯度96孔VertiPCR 仪(美国ABI公司）；
PowerpacBasic电泳仪(美国Bio-Rad公司）；
3500MicroSeq全自动微生物基因分析鉴定系统(美国ABI公司)。
1.2环境微生物的收集 连续7个月对微生物实验室环境中不同部位、活动人员及设备材料采用胰 蛋白胨大豆琼脂(广东环凯)平板，分别通过接触碟法(人员身上取样)、浮游菌采 样器(环境浮游微生物取样)、空气沉降法(环境沉降微生物取样)及棉签擦拭法(设 备和材料表面取样)进行微生物样本采集，分离纯化后共获得248株细菌和6株霉 菌，采用甘油冻存管置-70°C冰箱保存。
1.3生化鉴定 采用VITEK2Compact对获得的248株细菌的新鲜培养物根据革兰染色镜检 结果选取GN、GP、BCL不同鉴定试剂卡进行生化鉴定。
1.4 细菌16SrDNA及霉菌LSUrDNA测序鉴定对VITEK鉴定无确切鉴定结 果的90株细菌及6株霉菌分别采用3500MicroSeq全自动微生物基因分析鉴定系统 进行细菌16SrDNA和霉菌LSUrDNA测序鉴定。采用3500MicroSeq系统配套试剂 对90株细菌和6株霉菌的TSA平板培养物分别进行DNA抽提、PCR扩増和纯化、 标记反应及标记反应纯化，最后进行毛细管电泳测序。
1.5 6株金黄色葡萄球菌的Diversilab同源性分析某次采样收集到6株菌，采 用VITEK生化鉴定和16SrDNA测序鉴定结果均为金黄色葡萄球菌，且在所测 16SrDNA基因片段中序列完全相同。为进一步获得6株菌的分型信息，采用基于 重复序列扩増技术的Diversilab同源性分析系统进行实验。对6株菌分别米用 DiversiLab仪器配套的金黄色葡萄球菌的rep-PCR扩増试剂盒先进行扩増，后吸取 1^LPCR产物加入芯片的标本孔，进行电泳分离扩増的DNA片段，采用仪器自带 软件绘制基因分型同源性关系图。
2结果 2.1菌株来源统计 本次建库收集到环境微生物分离菌株共计254株，包括248株细菌和6株霉 菌，所有的霉菌均来源于沉降菌收集。大部分菌株均来源于在微生物实验室活动 的人员(137株)，占全部分离菌株的53.9%。其余环境沉降微生物(30株)、环境浮 游微生物(47株)及来源于设备和材料表面的微生物(40株）占全部分离菌株比例相差不大，分别为11.8%，18.5%和15.7%。
2.2环境微生物菌库的建立 结合生化鉴定和测序鉴定结果的254株微生物的鉴定结果统计。其中葡萄 球菌属细菌最多，占全部分离菌的34.3%；
其次为芽孢杆菌和微球菌，分别占全 部分离菌的32.7%和12.6%。环境沉降菌和空气浮游菌共收集到77株微生物，占 污染微生物总数的30.3%。
葡萄球菌和藤黄微球菌均为常见环境菌。从设备材料和操作人员共收集分 离表面微生物177株，占污染微生物总数的69.7%。污染微生物比例最高的分别为 芽孢杆菌属、菌，分别占表面微生物总数的29.9%、15.8%和14.1%。采用生化鉴 定和测序鉴定2种方法对微生物实验室环境中收集到的254株菌进行鉴定，通过鉴 定结果的整理和分析，初步建立了药品微生物检测实验室环境微生物库。
2.3 6株金黄色葡萄球菌的同源性分析结果 6株金黄色葡萄球菌米用Diversilab系统进行同源性分析，实验结果显示6 株金黄色葡萄球菌高度同源，最低菌株间的亲缘关系也达到99%(亲缘关系95%， 即为同源)，所以6株菌应该来自同一个污染源。
3讨论 从建立的环境微生物库各方面的对比情况分析可知，大部分微生物均来源 于微生物实验室中活动的人员。葡萄球菌属和微球菌属细菌为人体易携带污染的 微生物，这两类微生物在多个采样点均有发现，所以可能是由于人员活动或表面 接触带来的交叉污染，表明操作人员携带的微生物是实验室环境菌的主要来源之 一，为了减少污染应严格控制人员的更衣和清洁程序。环境中同样存在着多种芽 孢杆菌，在环境中不易被消毒灭菌，可能是由于消毒频次和消毒剂效力问题导致 的残留污染，应该増加消毒灭菌频率并有计划地更换消毒剂确保杜绝污染。
本研究通过7个月的持续采样收集环境微生物，初步建立了药品微生物检 测实验室的环境微生物库，但是环境微生物库的建立是个持续动态的过程，因此 需要在日常监测中不断完善。本次建库采用微生物鉴定(生化鉴定和测序鉴定)和 分型技术(Diversilab同源性分析系统)对微生物实验室进行监控，建立和健全了日 常监督检查方法，为今后开展污染水平的风险评估和不良事件调查提供技术平台， 同时也为高风险药品生产企业建立环境微生物数据库提供技术指导。作者：郑小玲，王征南，王知坚，李珏(浙江省食品药品检验研究院，杭 州310004) 第2篇：药品微生物控制的发展方向研究 药品微生物控制是药品安全性保障的重要措施。伴随者科学技术的进步， 也伴随着人们对药品安全性认识理念的不断提高，药品微生物控制体系不断趋于 合理，但也伴随有时代的烙印。解读2015年版《中国药典》药品微生物控制体系 的变化，不仅有利于对2015年版《中国药典》的理解，且通过对其变化趋势的分 析，可以明确未来药品微生物控制体系的发展方向。
1药品微生物控制的变迁 传统的药品微生物检验包括无菌检查法和微生物限度检查法。前者主要作 为药品注射剂的重要质控项目，后者主要用于药品口服制剂等的质量控制。《中 国药典》从第一版(1953年版）起就收载了无菌检查法；
而药品微生物限度检验 我国则起步于1972年，1978年由卫生部颁布了首个药品微生物限度标准，2000 年中国药典首次收载了微生物限度标准；
第八届药典委员会成立了药品微生物专 业委员会负责2005年版《中国药典》的增修订。
回顾药品微生物专业委员会成立以来，药品微生物控制体系在历版《中国 药典》中的主要变化。
1.1 2005年版《中国药典》的重大变化 2005年版《中国药典》的重大变化可概括为3方面：①首次明确了按给药 途径制定药品微生物限度标准的理念。药品微生物限度是保障药品安全的最低标 准；
根据各类药品(如中药、化学药等）/制剂（如片剂、胶囊剂、颗粒等）生产 工艺的成熟性，确定各类药品/制剂中具体的微生物控制限度；
“除另有规定外” 诸制剂均应符合对应制剂项下的微生物控制限度，进而控制药品的安全性和制剂 工艺的成熟性。②药品微生物检验中强调“方法验证”这是首次明确提出所有用于 药品质控的微生物检验方法，必须首先进行方法验证，以避免方法不合理而造成 的漏检、误判。在方法验证中，强调样品前处理方法应当不影响污染菌的检出；
强调对具有抗菌活性的抗生素等药物进行微生物检验时，应去除其抑菌活性后再 进行检验。③无菌检查培养时间由7d变为14d，实现了与国外药典的接轨。2005年版《中国药典》增修订的实质是保证标准/方法的有效性。在方法 验证的实践过程中，形成了一套根据药品成分通过敏感菌株筛选实验方法，确定 实验条件后再进行全面验证的验证思路。对中药制剂通常选择枯草芽孢杆菌和金 黄色葡萄球菌作为敏感菌，利用薄膜过滤法通常均可满足验证条件；
对抗革兰阳 性菌/阴性的抗生素，可选择金黄色葡萄球菌/大肠杆菌为敏感菌，根据其结构特 点按类通过适宜的酶、中和剂、或在冲洗液中加入增溶剂7等方法可以消除抗生 素的抑菌活性；
并在大量的验证实验中证明采用离心集菌法进行样品前处理的细 菌回收率重现性较差且一般无法保证细菌的回收率，这也促使2015年版《中国药 典》不再推荐离心集菌法作为常规的前处理方法。
1.2 2010年版《中国药典》的重大变化 2010年版《中国药典》药品微生物控制体系由3个检查法(无菌检查法、微 生物限度检查法和灭菌法)4个指导原则（抑菌效力检查法指导原则、微生物限度 检查法应用指导原则、药品微生物实验室规范指导原则和药品微生物检验替代方 法验证指导原则）组成。其特点可概括为：质量标准体系基本与国外药典接轨；
强调对微生物检验过程的验证及过程控制；
部分品种特别是抗生素品种的无菌检 查法由附录走入各论，即各论中明确了具体的实验方法（直接接种法、薄膜过滤 法等）、敏感菌、冲洗量等实验条件。2010年版《中国药典》增修订的实质是保 证方法的可操作性。这也是不同实验室方法转移认定(varification)和方法确认 （qualitification)的基础。
2006年的“欣弗事件”和2008年的“刺五加事件”使人们充分意识到药品微 生物污染的危害性，也充分暴露出国内对药品微生物检验工作从认识到技术上的 差距。在现代GMP生产条件下，药品中的微生物污染属于小概率事件，具有高 度的随机性。为保证产品的安全性，各国药典均要求对无菌检查不合格的药品不 得再进行复验，即实行次检验报告”制度。但当时该制度在国内并未被广泛执行， 多数实验室对阳性样品仍通过“复试”来确证检验结果次检验报告”制度的基础是 实验过程中样品未被污染；
当出现阳性样品时，必须对实验过程仔细进行回顾， 只有认为其中某个环节出现差错判定本次实验无效时，才能进行“重试”。对实验 过程的回顾，着重点虽然看似聚焦在“操作是否有误？”、“实验环境是否有异常”、 “实验器皿/用具是否有灭菌不完全”等具体问题，但实质则是对具体实验室/检验 SOP的考验。为尽快缩短国内药品微生物实验室与国外的差距，2009年4月，中 国药品生物制品检定所（中国食品药品检定研究院前身）汇同9家能力相对较强 的省级药品检验所在杭州进行研讨，提出了在全国范围逐步建立若干个药品微生物重点实验室，增强整个药检系统药品微生物检验能力的构想。为避免检验中的 “假阳性”结果，逐步建立起通过对药品检出菌与检验洁净室环境菌的比较等多种 方法判断无菌检查阳性结果有效性的策略M。2010年版《中国药典》附录中增订 的药品微生物实验室规范指导原则、药品微生物检验替代方法验证指导原则和微 生物限度检查法应用指导原则，对实验环境的保证、SOP操作、方法的有效性和 实验结果的判断等问题，首次提出了原则性要求。这也促使在药品微生物重点实 验室的建设过程中，各实验室能够较好的把控住药品微生物检验的关键点，形成 具有可执行性的SOP。
1.3 2015年版《中国药典》的重大变化 2015年版《中国药典》对药品微生物的控制形成了一个比较完备的标准体 系，主要内容可以概括为：①药品中污染菌的检出与鉴定，即判断生产中药品是 否被微生物污染（通则1101：无菌检查法），污染菌的量（通则1105：非无菌产 品微生物限度检测：微生物计数法）和污染菌的种类（通则1106：非无菌产品微 生物限度检测：控制菌检测法）；
在过程控制中还应具有通过对污染菌的溯源分 析发现污染源的能力。②药品中污染菌的杀灭与控制，2015年版《中国药典》中 与之相关的两个通则分别为灭菌法和抑菌效力检查法。③药品中污染菌的质控限 度（通则1107：非无菌药品微生物限度标准）。④相关的指导原则。通则9201：
药品微生物检验替代方法验证指导原则和通则9202：非无菌药品微生物限度检查 法指导原则与2010年版《中国药典》相比，变化不太；
通则9203：药品微生物实 验室质量管理指导原则在原基础上进行了全面补充；
通则9204：微生物鉴定指导 原则、通则9205：药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则、通则9206：菌检 查用隔离系统验证指导原则为新增订。通过增修订，2015年版《中国药典》药品 微生物控制标准体系不仅实现了《中国药典》三部通则的统且解决了中国药典与 ICH协调案的协调问题，完全实现了与国际标准的接轨。
通则9203是2015年版《中国药典》药品微生物控制标准体系的纲领性文件。
其在2010年版《中国药典》附录XKQ药品微生物实验室规范指导原则的基础上， 参考了USP1117微生物实验室规范、IS0/IEC17025：2005《检测和校准实验室能 力的通用要求》和WHO药品微生物实验室良好操作规范[10]修订而成，涵盖了药 品微生物实验室运行的各个环节（人员、培养基、试剂、菌种、环境、设备、样 品、检验方法、污染废弃物处理、检测结果的质量保证和检测过程的质量控制、 实验记录、结果的判断和检测报告、文件）。各部分即相对独立，又相互渗透；
即有具体要求（如原始记录中对培养基、天平、设备参数、菌种等），也有原则性要求。在具体执行过程中，各药品微生物实验室应根据通则9203的原则制定各 自的SOP。
4个指导原则（通则9202、通则9204、通则9205和通则9206)形成了对“药 品中污染菌检出与鉴定”的支撑体系。在无菌检查法的执行中，对实验环境的控 制和对污染菌的鉴定是关键；
而在执行微生物计数法和控制菌检测法中可能遇到 的诸多实际问题，则应参考通则9202和通则9204中的相关要求解决。
2015年版《中国药典》药品微生物检验的另一个重要变化是检验理念的变 化。历版《中国药典》在控制菌检测中均给出了详细的试验方法和判断标准，强 调实验者应严格按照标准检验。2015年版《中国药典》则采用了：①利用规定的 选择培养基初筛；
②根据自己实验室的特点，选择适宜的方法鉴定控制菌；
③当 出现争议时以最现行版的《伯杰氏系统细菌学手册》为准（通则9204)的策略。
这不仅可以促使新技术、新方法的应用，也对药品微生物检验实验室提出了新的 要求。这种检验理念的转变，也将促使药品微生物质控实验室在制定特定制剂/ 工艺污染菌的鉴定与溯源分析、样品的前处理方法等方面形成具体实用的SOP， 进而促进药品微生物检验能力的提升，全面推动药品微生物实验室从简单的终产 品检验向风险调查、风险评估、风险管理方向转变。
22015年版《中国药典》增修订中的几个热点问题 2015年版《中国药典》的增修订过程中，许多热点问题都是在微生物专业 委员会讨论的基础上，经广泛征求意见、相关专业委员会协调才得以最终定稿。
对这些问题的剖析，有助于理解2015年版《中国药典》的时代烙印。
2.1检验培养基体系的修订 2010年版《中国药典》无菌检查法、微生物限度检查法等的培养基体系与 国外药典的培养基体系不完全相同。以无菌检查为例，2010年版《中国药典》采 用硫乙醇酸盐流体培养基（FTG)和改良马丁培养基（MM)分别检测药品中污染 的细菌和真菌，而国外药典采用FTG和胰酪大豆胨液体培养基(TSB)分别检测药 品中污染的需气菌和厌气菌。培养基体系的差异不仅使得《中国药典》与国外药 典的结果不直接图3药品微生物检验实验室风险管理关键点具有可比性，更重要 的是反映出检验理念的差异。FTG是厌气菌检查的首选培养基，同时也可用于需 气菌检查；
TSB适用于真菌和需气菌的检查。某种污染了需气菌的供试品，无论 被接种在FTG中还是被接种在TSB中均可被检出，因此，国外药典的培养基体系理论上可以提高对污染微生物的检出率。
是否将药品微生物检验培养基体系与国外统这一问题从2010年版《中国药 典》的修订时就存在。针对培养基体系的差异，本次修订第十届药典委员会微生 物专业委员会（微生物专委会）组织了充分的验证工作，考察不同培养体系对污 染菌的检出率，比较国产培养基与进口培养基对实验结果的影响。结果显示，无 菌检查法和微生物限度检查法培养基体系的差异对微生物的促菌生长能力和适 宜生长的微生物种群(广谱性）无显着性差异，即对实际样品中污染微生物的检 出没有显着性影响；
而制药用水采用R2A培养基进行菌数计数更具有优势。验证 实验消除了以往认识上的不统一，促使了2015年版《中国药典》药品微生物检验 培养基体系全面与国际接轨，为实现国内外检验结果的互认打下了基础。
2.2药品微生物检测环境的修订 2010年版《中国药典》要求药品微生物的检测应在“10000级背景下的局部 100级单向流空气区域”中进行。2011年3月1日《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》(以下简称“新版GMP”正式施行。新版GMP引入了动态连续监测，将 药品生产所需的洁净区分为A、B、C、D4个级别；
要求在生产采用非最终灭菌 工艺的无菌药品时，各工序的关键操作环境应为B级背景下的A级。按检验环境 通常不应低于生产关键区环境的原则，结合国外药典的相关要求，微生物专委会 拟在2015年版《中国药典》中将药品微生物检测环境修订为：“无菌检查应在洁 净度B级背景下的局部A级单向流空气区域内或隔离系统中进行”“其他检验应在 受控洁净环境下（不低于D级）的局部不低于B级单向流空气区域内进行”不同企 业对公示稿的反馈意见差异非常大，即有赞同意见，也有意见认为基于成本等因 素现阶段不宜对检测环境要求过严。在微生物专委会的2014年第3次工作会议 （2014年9月18日）中，经充分讨论，基于我国国情，为保证2015年版《中国药 典》的实施，在通则1101和通则1105/通则1106中对无菌检查和微生物限度检查 环境仅做原则性要求，即“实验环境必须符合无菌检查/微生物限度检查的要求” 但在通则9203：药品微生物实验室质量管理指导原则中给出具体的指导性意见。
应当讲，这种处理方式回避了现实中反馈意见不统一的矛盾，但对药检所等需要 出具法定检验报告书的实验室，检验环境低于生产环境将会导致报告书的权威性 受到挑战；
而从长远的观点，检验环境不低于生产环境应是发展的趋势。
2.3抑菌效力检查法的讨论 部分药物制剂，尤其是多剂量包装的制剂，可以通过添加一定量的抑菌剂，避免在正常贮藏和使用过程中的微生物繁殖和污染。抑菌效力检测法即评价药物 制剂抑菌能力的方法。制剂中抑菌剂的添加原则为“最低有效”即在保证足够抑菌 能力的前提下越少添加越好。可见抑菌剂的种类和添加量是维持“毒性-舌性”平 衡的关键。
2010年版《中国药典》收载了抑菌剂效力检查法指导原则，2015年版《中 国药典》将指导原则修订为检查法。虽然目前各国药典均收载有抑菌效力检查法， 但《欧洲药典》(EP、《美国药典》(USP)和《日本药典》（JP)的要求均有差异。
对诸药典的要求进行比较，EP的要求最严格，2010年版《中国药典》指导原则 与USP的要求基本相同。此次修订是维持指导原则的要求不变还是按严格的标准 修订，成为首先必须面对的问题。其次，抑菌剂的添加量应当在药物研发中的制 剂处方筛选阶段确定，近年来在中检院组织的评价性抽验中，已经对多个国产滴 眼液中的抑菌剂进行过分析，发现抑菌剂滥用现象十分严重；
不仅使用的抑菌剂 种类繁多(苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、硫柳 汞、苯乙酸汞等），且相同抑菌剂在不同处方中的添加量差异也非常大（未发表 资料）。对这些已上市制剂如何执行2015年版《中国药典》成为必须面对的另一 问题。
从标准的科学性和可操作性角度分析不同检查法的特点。微生物专委会认 为，EP方法在设置活菌数测定的时间点、抑菌效力评定标准等方面更具有特点， 特别是对不同的制剂进行抑菌效力评定时按类别制订限度，具有较强的可执行性。
参照EP标准制订2015年版《中国药典》抑菌效力检查法将有助于引导国内的产 业升级。此外，现阶段通过限定2015年版《中国药典》抑菌效力检查法的执行范 围，在制剂通则项下明确“在确定制剂处方时，抑菌效力应符合抑菌效力检查法 的规定”使其仅用于新药处方抑菌剂用量的筛选。然而，如何解决目前国内产品 抑菌剂使用的乱象，采用何种措施逐步推进国产制剂的升级换代，依然是需要解 决的遗留问题。
2.4对部分半固体制剂微生物限度的讨论 2010年版《中国药典》对用于手术、创伤、烧伤的制剂和眼用制剂在相关 制剂通则中均要求应符合无菌检查的规定。然而对软膏剂、乳膏剂和眼用半固体 制剂等，由于辅料、工艺等原因，企业工艺改造困难。2013年5月，药典委员会 召开了制剂微生物工作专题会议，第十届药典委员会制剂专业委员会、微生物专 业委员会和部分企业代表对上述制剂的微生物控制问题进行了研讨：从确保药品 的安全性角度，上述制剂原则上仍应要求为无菌制剂；
考虑到已经被批准上市的各别特殊品种如中药眼用制剂等的特点，可在相关制剂通则中的【无菌】检查项 下增加“除另一规定外”的表述；
特殊品种经专业委员会对安全-有效性充分评估 后，可在各论项下明确执行【微生物限度】检测。2014年11月，药典会召开了眼 用制剂专题会议，2014年12月召开了制剂专业委员会扩大会议，再次从不同的质 控、生产、使用和管理的角度对上述问题进行了讨论，最终意见为：①对眼用半 固体制剂仍坚持必须为无菌制剂的原则要求。②仅要求对用于“严重烧伤或严重 创伤”的软膏剂、乳膏剂等必须为无菌产品；
对用于治疗非 严重烧伤等在非无菌条件下生产的产品，企业应在产品说明书中注明“本 品为非无菌条件下生产”保证医生、患者的知情权；
此处表述的“严重烧伤或严重 创伤”是非医学术语，未采用“I度、II度烧伤”等医学术语的目的是强调医生在对 具体患者使用非无菌制剂进行治疗前，应对其风险有充分的评估。
上述对用于手术、创伤、烧伤的制剂和眼用制剂无菌检查的修订过程，表 面上看是生产企业与药品监管部门的博弈过程，但深层次反映的是我国药品生产 技术水平与国外的差距。企业提出的软膏剂/乳膏剂生产无菌原/辅料的配套供应 问题、生产过程中的具体无菌保障技术/设备等问题，都将是国产软膏剂/乳膏剂 等升级换代中的瓶颈问题。
3药品微生物控制的发展方向 2015年版《中国药典》修订的总体目标为：“中药标准引领国际发展，化 学药品与国际标准接轨”通过增修订工作，2015年版《中国药典》在三部药典统 一的基础上形成了一个比较完备的药品微生物检验标准体系，其具有两个显着特 征：①全面与国际标准接轨；
②强化了对药品微生物检验中实验操作关键点的控 制，全面推动了药品微生物控制由终产品检验向过程控制的转变。比较中国药典 修订前后及与国外药典内容的差异（表1)，可见，虽然部分与企业过程控制相关 的通则如生物指示剂抗性检查法等尚未完成，但最突出的问题是距离实现“中药 标准引领国际发展”的目标还有大量的工作。
3.1中成药/中药饮片污染菌的质控限度 质控限度的个性化，即根据具体中药材/中成药的特点(药学特点、工艺特 点）制定限度是中药标准要引领国际发展的关键。虽然微生物专委会已经认识到 采用与化学药相同的质控策略（通过控制细菌总数和控制菌数）并非是理想的方 案，但如何针对口服中成药的特点，参考其原材料、工艺及适应证，通过严格控制产品中的致病菌，而非总菌落数控制产品质量的方案仍在探索中。如何在中药 的发展过程中形成独特的微生物限度质控标准，即能有效的保证药品的安全性， 又可以避免企业采用过度辐射灭菌的方法符合质控标准，是目前面临的最大挑战。
3.2中药饮片中污染菌的控制 中药饮片是介于农产品和药品之间的产品。其即是生产中成药的原料，也 可以经过煎煮等简单处理直接用于患者。2015年版《中国药典》已经开始尝试建 立中药饮片污染微生物的限度标准，但更重要的是如何防止中药饮片在贮存、运 输过程中污染微生物的增殖。
“水分活度”（wateractivity)是澳大利亚微生物学家Scott于1957年在研究“微 生物生长与水的关系”中提出的概念。水分在固体表面的吸附作用通常是可逆的。
水分子的结合强度与水分子和固体表面之间的距离成反比；
与固体表面氢键直接 结合的单分子层结合的最紧密，不容易被微生物直接利用；
当吸附水的量不断增 加后，可在固体表面形成多层结构，其后的吸附水具有自由度较大，且较易重新 解吸附成为自由水，可直接被微生物所利用。USP1112非无菌药品水分活度测定 的应用，介绍了利用水分活度控制药品中微生物生长的一般方法。探讨水分活度 与中药材/饮片污染微生物的增长关系，利用水分活度控制中药材/饮片中污染微 生物的增长数量，可以为中药材/饮片的储运方式提出合理性建议。这也是中药 现代化进程中应当关注的热点问题。
作者：胡昌勤（中国食品药品检定研究院，北京100050)