谈PTEN在胃癌中作用的研究进展
谈PTEN在胃癌中作用的研究进展 第10染色体丢失的磷酸酶基因(phasphataseand tensin homo-log dele ted in chromosome 10，PTEN)是最早发现具有磷酸酶活性的抑癌基因，具有脂 质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重活性并参与调节多种信号转导通路，它的低表达或缺 失与肿瘤的进展和不良预后密切相关。PTEN 通过PI3K/AKT、FAK/p130cas、 Shc/MAPK 途径以及参与调控胰岛素信号等多方面抑制肿瘤细胞周期、抑制细 胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管生成。临床研 究发现PTEN 对胃癌的早期诊断、治疗、判断预后具有指导意义，同时可作为预 测手术治疗患者预后的主要生物标志物。对PTEN的研究已成为胃癌研究的热点。1 PTEN在胃癌中的表达 PTEN低表达或者失活可导致胃癌发生，同时与胃癌的进展和预后密切相 关，表明PTEN可能是胃癌的早期事件。临床及基础实验均表明过表达PTEN对胃 癌细胞有生长抑制作用，可以诱导其凋亡;PTEN 的失活导致肿瘤浸润和转移。
李爱萍等研究显示，胃癌组织中PTEN基因表达水平明显低于癌旁组织，胃癌组 织中PTEN表达高的患者其预后生存时间明显长于表达低的患者;谭莉莉等[4]研 究表明，PTEN阳性率在胃癌与萎缩性胃炎组织中均低于癌旁正常组织(P0.01)， PTEN 阳性率在胃癌组织中要低于萎缩性胃炎组织(P也有研究发现转染 PEAK8-PTEN 质粒的BGC823细胞PTEN mRNA强表达，明显高于转染空载质粒 和未转染细胞，表明PTEN基因转染能抑制人胃癌BGC823 细胞体外生长，促进 凋亡。Guo等认为胃癌分化程度、浸润深度、淋巴结转移和pTMN 分期与PTEN 的 蛋白异常表达密切相关。王志红等研究发现良性胃溃疡、伴有癌前病变的胃溃疡 以及溃疡型胃癌组织中PTEN 蛋白的阳性率逐步下降(PPTEN 表达与癌分化程 度显著相关(P随访188例非癌性溃疡患者，其中3例发生癌变，均为伴有癌前病变 的胃溃疡患者，PTEN 阴性，表明PTEN 低表达对胃溃疡患者进一步恶化及对胃 癌的分化程度具有一定影响。陈吉等研究表明，慢性萎缩性胃炎(chronicatrophic gastritis，CAG)伴肠化组PTEN 表达量与慢性浅表性胃炎(chronic superficial gastritis，CSG)组、胃癌组比较，差异有统计学意义(PCAG伴肠化组PTEN mRNA 及蛋白表达高于胃癌组、低于CSG 组(P0.05)，说明PTEN 蛋白在CAG伴肠化阶 段开始出现缺失，PTEN的缺失导致胃癌的发生。李异玲等研究表明，PTEN 蛋 白质表达在正常胃黏膜、慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎无肠化、慢性萎缩性 胃炎伴肠化、中度不典型增生、重度不典型增生、早期胃癌、进展期胃癌中PTEN蛋白质的表达呈梯度下降，说明在胃癌发展过程中，PTEN蛋白呈下调性表达。
2 PTEN在胃癌中的作用机制 PTEN在肿瘤细胞的生长、凋亡、浸润、转移中起重要作用，主要通过调 控着细胞周期和多种信号途径实现，是继P53基因之后发现的最重要的肿瘤抑制 基因，而基因突变、杂合子丢失、启动子甲基化等构成了其分子生物学基础。2.1 阻滞细胞周期进程 刘晋研究发现，稳定转染PTEN 基因的BGC823细胞周期中S期细胞减少， 而G0/G1期细胞增加，细胞从G1期到S期发生抑制，细胞阻断在S期。而这一机制 可能是核内的PTEN 能降低细胞周期蛋白D1的水平，并调节后期促进因子/细胞 周期体(APC/C)的活性来实现。
2.2 抑制肿瘤细胞增殖 PTEN的表达抑制会促进胃癌细胞的增殖，机制可能与PI3K/AKT 促增殖 信号通路有关。抑制PI3K/AKT途径，从而延长细胞的分裂周期，抑制细胞增殖 可以降低胃癌发生率。
2.3 促进肿瘤细胞凋亡 启动ROCK1/PTEN信号途径，一方面激活capase-3和capase-9促凋亡;另一 方面导致cofilin-1从细胞质中线粒体易位、细胞色素c的释放，最后诱导胃癌 SGC-7901细胞凋亡。PTEN作为磷酸脂磷酸酶能拮抗PI3K/AKT信号转导通路， 其通过使PIP3水平降低从而诱导肿瘤细胞凋亡，而这一生物学基础与磷酸酯酶特 性有关。
2.4 抑制肿瘤血管生成 研究表明，PTEN可能通过降低VEGF表达抑制胃癌血管生成，减缓肿瘤恶 化趋势。而PTEN影响肿瘤血管的生成主要通过激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/丝- 苏氨酸激酶(AKT)信号通路实现，通路激活后干预HIF1、Ang/Tie-2 体系、 NHERF1链接蛋白、内皮一氧化氮合成酶(eNOS)、NO途径来影响肿瘤血管生成 以及影响内皮细胞的周期，从而抑制肿瘤血管分化与增殖。
2.5 抑制肿瘤细胞转移及浸润研究表明，过表达PTEN可能通过FAK/Src信号通路下调paxillin的表达从 而抑制胃癌的转移。也有研究表明，PTEN 可能通过下调VEGF 及MMP-9的表 达和分泌来抑制胃癌浸润及转移。
3 PTEN介导胃癌多药耐药的研究 PI3K/AKT通路在肿瘤耐药中的重要作用，在胃癌细胞中已得到证实，研 究发现激活PI3K/AKT上调P-gp表达是其中机制之一。研究发现，在用阿霉素作 用于胃癌细胞SGC7901时，阿霉素可通过激活PI3K/Akt/MDM2通路而使细胞产生 耐药，当使用PI3K抑制剂时，癌细胞药物敏感性明显提高，表明PTEN/PI3K 信 号通路调节与肿瘤耐药机制密切相关。刘晋等研究表明，以无内源性PTEN 表达 的人胃癌BGC823 细胞株转染PEAK8空载质粒和PEAK8-PTEN质粒，给予足叶乙 苷和阿霉素诱导，结果RT-PCR 显示转染PEAK8-PTEN质粒组有PTEN 强表达， PTEN 基因的导入对化疗药诱导的AKT活性有抑制作用，说明PTEN通过抑制 PI3K/AKT耐药通路加强化疗药物的疗效。
4 基于胃癌的PTEN多基因作用 PTEN基因在胃癌的发生、发展及预后过程中与其他基因有着密切关系。
PPAR-：PTEN 作为PPAR基因的下游目的基因，活化的PPAR可通过上调PTEN 的表达，抑制肿瘤细胞增殖、降低肿瘤细胞的侵袭。研究表明，PPAR激活剂可 诱导PTEN过表达，阻滞MGC803细胞周期停于G1期，抑制人胃癌MGC803细胞 生长。PDCD4：马玉英等检测胃癌组织、相对应的癌旁正常组织中PTEN、PDCD4 蛋白表达情况，结果显示PTEN、PDCD4在胃癌组织中的表达呈正相关性，表明 PTEN、PDCD4的低表达与胃癌的发生、发展有关。Beclin1：郭长青等研究发现， 胃癌组织中Beclin1和PTEN蛋白的阳性表达率均低于正常胃组织，胃癌组织中 Beclin1和PTEN 的表达呈正关联，说明两者可能协同参与胃癌的形成。P16：研 究发现疣状胃炎PTEN、P16蛋白阳性率显著低于慢性浅表性胃炎，而P16蛋白阳 性率明显高于胃癌，结果表明PTEN及P16可能参与了疣状胃炎癌变过程。
COX-2：丁涤非等研究发现PTEN和COX-2在胃癌组织中的表达与组织分化程度、 有无淋巴转移及临床分期相关(P0.05)，表明COX-2、PTEN可能参与胃癌的发生 且影响癌细胞转移，COX-2、PTEN的联合检测可能成为预测胃癌淋巴结转移及 判断预后的重要指标。CyclinD1：研究表明胃癌组织中PTEN 的低表达可以引起 CyclinD1的过量积累，CyclinD1基因的扩增可能发生在胃黏膜上皮癌变的早期阶 段，是重要的胃癌促发因素。5 中药干预对胃癌中PTEN基因的影响 随着基于PTEN 信号通路的中药抗肿瘤的大量研究，使得PTEN信号通路 已经成为中药抗胃癌药物研究的新靶点，也从一个新的角度阐释中药单药提取物 或者组方配伍的抗肿瘤机制，为中医药的临床应用提供理论依据。
5.1 单药提取物 5.1.1 -咔啉类生物碱 从新疆道地药材骆驼蓬中提取的主要成分，陈豫等通过体外实验发现-咔 啉类生物碱能诱导人胃癌SGC-7901 细胞中PTEN-mRNA的表达增高和ERK mRNA 的表达减少进而促使胃癌细胞凋亡。
5.1.2 半枝莲黄酮化合物 从半枝莲中提取的活性成分，体外实验研究发现半技莲黄酮化合物通过下 调Survivin，上调PTEN，抑制Survivin对VEGF的正调控，增强PTEN 对VEGF 的 负调控，诱导VEGF的表达下调，来抑制胃癌SGC-7901细胞和BGC-823细胞增殖、 诱导肿瘤细胞凋亡。
5.1.3 丹参酮ⅡA 从中药丹参中提取的一种重要脂溶性单体，赵雪峰等研究发现，丹参酮 ⅡA可上调自噬相关基因表达Beclin-1，促进自噬标志蛋白LC3-I向LC3-Ⅱ 转化， 促进自噬调控蛋白PTEN表达，诱导人胃癌SGC7901细胞自噬。
5.1.4 乌索酸 是中药熊果的提取物，研究发现乌索酸通过ROCK1/PTEN信号通路来诱导 胃癌SGC-7901细胞凋亡。
5.2 复方制剂 5.2.1 化痰消淤方 郭亚云等发现其可显著改善大鼠胃黏膜组织病理学状况，逆转PLGC，其 机制可能是通过上调PTEN 表达、下调Notch1、-catenin表达，从而促使细胞增殖与凋亡的状态平衡而发挥对大鼠PLGC的治疗作用。
5.2.2 红豆承气汤 山广志等发现红豆承气汤可促进抑癌基因PTEN 蛋白表达，抑制胃癌细胞 SGC-7901增殖。
5.2.3 化浊解毒和胃方 史纯纯通过实验发现化浊解毒和胃方可以改善GPL模型大鼠的一般状况;
也可改善胃癌前病变模型大鼠胃黏膜组织的炎症、萎缩、肠化、异型增生等状态， 其主要机制可能通过抑制PCNA蛋白的表达、促进PTEN基因蛋白的表达，恢复 细胞增殖与凋亡之间的平衡状态而发挥对大鼠胃癌前病变的治疗作用。
5.2.4 萎胃消 钟毅等发现萎胃消具有良好的胃癌前病变逆转治疗效应，其治疗萎缩性胃 炎癌前病变的部分作用机理可能是上调抑癌基因蛋白PTEN的表达和有效抑制 ERK信号通路的异常激活。
5.2.5 欣胃颗粒 梁国英用欣胃颗粒干预胃癌前病变大鼠发现其可改善胃癌前病变大鼠胃 黏膜病理状态，可能与其下调STAT3mRNA 表达、Survivin mRNA表达及EGFR 水平，上调PTEN基因水平有关。
综上所述，PTEN作为抑癌基因，与多个基因协同调控胃癌形成、发展及 预后等系列复杂病理过程，并通过多条信号转导途径阻滞胃癌细胞周期进程、抑 制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成及预防胃癌浸润及转移，有研究 还表明其能够介导胃癌多药耐药而提升对化疗敏感性。基因突变、杂合子缺失、 启动子甲基化等构成了其分子生物学基础。随着PTEN在胃癌作用机制的深入研 究，其有望成为研究胃癌药物新靶点。中医药治疗胃癌在于强调辨证施治的整体 观和复方配伍用药，通过多种有效成份对人体多环节、多层次、多靶点的整合调 节发挥作用，临床及基础研究均表明中药单药提取物或复方干预后能影响PTEN 表达从而抑制胃癌细胞的增殖，对中药单药及组方配伍后治疗胃癌的有效成分及 作用机制值得深入探索。通过基因途径研究中药作用机制，使中药临床应用的合 理化更趋完善及药理机制更具解释性，基于PTEN信号通路的中药干预治疗胃癌的研究将为抗肿瘤中药开发与应用提供新的思路。