结肠瘫痪病的神经病因学讨论
结肠瘫痪病的神经病因学讨论 【关键词】 结肠瘫痪症 神经病因学 2002年，在著名肛肠病专家王玉成和曹吉勋教授的指导下，我们首次提出 了“结肠瘫痪症”这一概念，即把慢性重度顽固性结肠慢传输性便秘称为结肠瘫痪 症。此理论一经提出，就迅速在学术界得到广泛认可和传播。六年来，我们不断 对此学说进行理论和临床实践的研究，取得了丰硕的成果。结肠瘫痪症（colonic paralysis syndrome，cps）的病因很多，如：肠神经 系统异常；
消化道激素分泌异常；
肠道平滑肌异常、肠道菌群失调、性激素水平 变化等。其中肠神经系统（enteric nervous system，ens）的生物学特性及其病理 条件下的发病机制，在结肠瘫痪症的病因中占主导地位。
1 肠神经系统的解剖生理学基础 肠神经系统是1921年英国生理学家兰利（j.n.lan gley）首先提出的[1]，由 胃肠道壁内神经成分组成，具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构 和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，因此肠神经 系统又被称为肠脑。
根据各种神经所释放的递质及其功能的不同，可将肠神经分为以下几类：
①胆碱能兴奋神经。这类神经的细胞体散布在黏膜下和肌间神经丛中，神经末梢 供应支配胃肠纵肌和环肌，或与神经丛内其他神经元形成突触联系。
wWw.133229.cOm所释放的神经递质乙酰胆碱激动平滑肌上的m胆碱受体或节细 胞上的n胆碱受体，引起胃肠肌兴奋效应，参与肠蠕动反射。②非肾上腺素能抑 制神经。直接进入胃肠环肌或纵肌层支配平滑肌的交感神经节后纤维很少。胃肠 平滑肌的松弛主要受肠壁内存在的一类非肾上腺素抑制神经调控。药理实验证据 证明，这类神经的作用不受α或β肾上腺素受体阻断剂、化学切除交感神经、耗竭 组织中儿茶酚胺或抑制去甲肾上腺素释放等因素影响,仍能引起胃肠平滑肌的松 弛。非肾上腺素能抑制神经的功能与肠下行抑制反射有关，有利于食糜通过消化 道。③中间神经元。肠神经系统中大量神经元属于中间神经元，对其性质和功能， 目前所知甚少。
目前发现，人的肠神经元数达8～10亿个，这个数目相当于整个脊髓内所 含神经元的总数，这样庞大的神经元对胃肠运动和分泌活动的调节起着重要作用。虽然颅脑和肠脑是两个相互独立的神经系统，但是它们之间也有着恒久的直接的 相互关系。颅脑对肠脑具有调制作用。来自胃肠感受的信息不仅传至肠脑，还经 肠脑传至颅脑。肠脑和颅脑是个整合网络，肠脑是通向胃肠效应的输出信息的最 后通路[2]。
2 肠神经系统异常的病因病理变化 2.1 ens神经元及神经纤维的改变 ens神经元的改变是慢传输便秘（stc）的 病因，同样也是引起结肠瘫痪症（cps）的重要因素。sjolund认为它是便秘最有 研究价值的病因[3]。肠脑有初级传入神经元、中间神经元和运动神经元3种功能 性神经元，它们之间的相互作用构成了胃肠各种功能的基础，通过调节肠道的吸 收分泌、血管紧张度和肠动力来局部控制绝大部分的肠道功能。其中肠脑的中间 神经元的功能是将动作电位形式传来的感觉信息进行整合，再以电流形式传给运 动神经元。这些神经元形成的电流为蠕动提供了基础。文献报道[4，5]通过嗜银 染色，发现慢传输性便秘患者结肠壁神经元和轴突染色不均匀, 数目明显减少, 形态异常，神经细胞核变异明显。waiter[6]等研究发现，一部分病人结肠内的神 经节数量明显减少或缺失，而另一部分病人神经节的数量虽然不少，但是发现有 神经纤维紊乱、神经轴突空泡形成、脂肪变性、水肿、非特异神经丝退化等病理 改变。riemann 等[7]发现慢传输性便秘患者黏膜下神经元的轴索发生空泡变性, 神经微丝和神经微管数量减少, 排列紊乱。schouten 等[8]应用免疫组化研究发现 stc 患者结肠肌间神经丛神经细胞内的神经微丝明显减少, 病变可累及全结肠或 部分结肠段, 提示stc 结肠肌间神经丛的病理改变及神经丝蛋白的堆积聚集和神 经间质的增生是造成结肠动力减弱的主要原因。
2.2 ens神经递质的改变 已经确认的肠神经递质有p 物质(sp) 、乙酰胆碱 (ach) 、五 羟色胺( 5 ht) 和vip、no等十余种，包括兴奋性递质和抑制性递质。
研究表明[9]sp、ach和5 ht是主要的兴奋性神经递质。sp能神经元属于肽能神经 元,胞体存在于肠肌间神经丛内,发出的纤维分布至肠壁各层,其末稍释放的p 物 质能明显抑制胃肠道黏膜分泌,刺激肠道运动[10] 。tzavellak 等[11]通过免疫组 化法证实stc 患者的结肠sp 含量较对照组明显降低。tomita r等[12]发现慢传输型 便秘患者结肠肌间神经丛ache 阳性神经元数目减少, ach 含量降低, 提示ache 神经受损，可导致结肠运动减弱。zhao rh等[13]对慢传输便秘患者的研究中发现, 其结肠黏膜中5 ht 阳性细胞量明显高于正常对照组。
no、vip是肠神经系统内主要的抑制性神经递质。vip 的主要作用是刺激肠 道分泌,松弛胃肠道平滑肌,介导胃肠蠕动反射。cortesini 等[14]使用抗vip 和抗一氧化氮合酶(nos)抗体进行免疫组化染色, 检测含有这两种物质的轴突数量, 发现 便秘患者肌间神经丛和黏膜下神经丛内vip 阳性的轴突数减少, 而含nos 的轴突 增多。从理论上讲stc 患者肠壁内的vip应该增多或者没有改变, 而研究中有出现 与理论相矛盾的结果可能, 说明stc 患者确实存在神经递质的紊乱,vip 浓度降低 也许会导致结肠出现过度的节段性蠕动, 从而导致有效的推动性运动减弱。
sjolund 等[15]发现stc 升结肠和横结肠肌间神经丛内vip 增高外, 还见横结肠vip 阳性神经纤维密度增加。tomita r等[16]研究了no 在stc 患者结肠中的作用, 衡量 离体肌条在应用不同的自主神经阻断剂前后对电场刺激的反应。结果提示no 神 经对stc 患者的结肠比对正常结肠的支配性更强, 认为no 介导的非肾上腺非胆 碱能抑制性神经的增加在stc 患者的结肠动力紊乱中扮演了一个很重要的角色。
3 肠神经系统与cajal间质细胞的关系 1893年，西班牙神经解剖学家cajal首次发现了间质细胞(interstitial cells of cajal , icc)的存在。icc分三种类型：肌间icc(icc my)、肌内icc(ic im)和位于肌 束表面及间隔区的icc（icc sep）。icc虽然不属于肠神经系统，但与肠神经系统 有着十分密切的联系。icc是肠神经作用的首要靶细胞，与肠神经系统（ens）、 平滑肌共同组成复杂的胃肠运动控制系统，肠神经释放的递质是通过icc来调节 胃肠运动，在肠神经向平滑肌的信号传导中起重要的中介作用。icc被称为胃肠 平滑肌的起搏细胞[17]。平滑肌细胞膜电位自发、缓慢的节律性去极化波，即慢 波(slow wave,sw),决定了胃肠平滑肌的收缩节律及绝大多数胃肠运动发生的时间、 地点、频率和方向等性质，而慢波（sw）即起源于icc，认为结肠icc my 的变 性、分布和网络杂乱无章可能是sw 频率减慢的病理学基础[18]。wedel t[19]研究 表明stc全结肠icc密度显著减少，呈不规则分布，细胞突起的长度缩短、数量增 多，体积显著缩小。
肠神经元是干细胞因子（scf）的来源之一，而scf在icc发育的整个过程中 都是至关重要的。lee ji等[20]发现stc患者乙状结肠全层icc和pgp9.5阳性神经元细 胞密度均明显减少,且两者减少程度相平行。faussone pelle grini等[21]发现神经丛 与icc之间存在多种突触小体；
icc与平滑肌细胞之间也形成了缝隙连接。进一步 精确测量icc与平滑肌及神经之间连接的距离，其间距仅为20 nm左右，但神经肌 肉之间连接的间隙很少在100 nm以内，最近处也在50～100 nm，证实 icc在肠神 经递质传递中起重要作用。
4 小 结大量的文献报道、实验研究及临床实践资料证明，在重度的结肠慢传输便 秘中，无论是结肠内的神经节数量明显减少或缺失，或是有神经纤维紊乱、神经 轴突空泡形成、脂肪变性、水肿、非特异神经丝退化，结肠内的平滑肌存在灶性 肌纤维空泡形成或肌纤维消失、环肌纤维萎缩等病理改变，还是病变结肠段充气、 扩张明显,管壁菲薄透明,刺激(指叩)肠段均蠕动反应不启动或明显蠕动缓慢等形 态学表现，都是不同程度的基于肠神经系统（ens）—人类另一个脑（肠脑）功 能不同程度的丧失或是完全瘫痪，因此，我们把肠脑的瘫痪称之为结肠瘫痪症。
医学理论来源于临床实践，而理论一旦产生，又为临床实践服务。结肠瘫 痪症的理论，是根据循证医学的原理提出的，有着深厚的理论基础和临床依据， 为我们解决了重度结肠慢传输型便秘的一系列问题，也为我们诊治重度结肠慢传 输型便秘提供了宽广的思路和方向。曹吉勋教授指出，这一概念的提出，有利于 完善理论依据,指导临床实践,规范医疗行为,协调医患关系[22]。
尽管我们已经对结肠瘫痪症的病因病理学进行了深入细致的研究，尤其是 结肠瘫痪症的神经病因学研究，已经日臻完善。但是仍然存在一些问题，如：结 肠瘫痪症的病因非常复杂，往往多种病因同时存在，如：肠神经系统与消化道激 素共同作用于肠道平滑肌，导致一系列病理生理改变；
肠道菌群失调引起肠道平 滑肌失去正常的营养代谢，引起胃肠运动失调等。同时，对于结肠瘫痪症的临床 表现、诊断、治疗等方面的问题，都需要我们进一步研究和探索，以期更好的指 导临床实践。