表观遗传学与食管癌相关性研究进展
表观遗传学与食管癌相关性研究进展 食管癌是消化系统常见肿瘤，近年来随着表观遗传学研究的深入，人们开 始逐渐认识到表观遗传学变化与恶性肿瘤的形成和发展密切相关，越来越多的研 究集中在靶向治疗的表观遗传修饰剂上，如DNA甲基转移酶酶抑制剂、组蛋白去 乙酰化酶等，本综述通过食管癌标本和与之相关的前期病变中微小RNA、DNA甲 基化和组蛋白修饰的改变，来展示食管癌表观遗传变化的进展。1 miRNAs与食管癌 miRNAs已经在食管癌组织样本中得到了广泛的研究(见表1)。
miR-21是较早发现的miRs，其基因位于染色体17q23上。Feber等[10] 分析了一个小样本，分别来源于新鲜冻存正常上皮(n=9)、ESCCs(n=10)、 BACs(n=10)和前期病变(n=6)，方法为miRNA芯片和生物信息学聚类分析，他们 检测到肿瘤中miR- 21的表达量比正常上皮细胞增加了五倍。Akagi等[11]应用定 量逆转录PCR发现miR-21在ESCCs中升高，特别是在那些伴有淋巴结转移的患者 中。由于ESCCs和BACs不仅由肿瘤细胞组成，还有不同比例的浸润白细胞，在 以上所有研究中测到的miR-21的特异性，需要根据所选肿瘤细胞和 miR定位以 及下游分析物的精确度来重新考虑。
2 DNA甲基化与食管癌治疗 只有少数研究关注或检测了ESCCs中DNA的低甲基化，Lima等[12] 通过10个ESCCs病例，选取新鲜冻存肿瘤组织和正常鳞状上皮，分析其DNA甲基 化模式，数据显示肿瘤高度甲基化基因有BCL3，属于κB家族抑制剂，调节NFκB 活性，以及TFF1，一个三叶草因子家族成员。
BCL3或TTF1DNA甲基化以及蛋 白质表达改变产生的功能上的结果仍然需要阐明。在另一项BACs全基因组甲基 化研究中，Alvarez等[13]把一小组经组织学证实为BACs的新鲜冰冻组织样本和 与之相关的前期病变进行平行分析，分析内容包括：①全基因组胞嘧啶甲基化;
②RNA文库;③基于测序的比较基因组杂交。DNA甲基化检测法是基于Hpall小片 段富集连接介导的PCR，候选轨迹通过基于质谱的高通量定量甲基化PCR分析来 验证。值得重视的是，该研究揭示了与DNA高甲基化相比，DNA低甲基化在早 期BAC致癌作用中的优势。此外，文章作者检测了一系列基因的DNA低甲基化， 它们与免疫系统例如趋化因子(如CXCL1，CXCL3)有关。在BAC致癌作用过程中， DNA甲基化也发生在CpG岛之外的基因区域。再有，通过结合DNA甲基化、 RNA文库、aCGH分析和体外功能试验，Alvarez等人很好地支持了一个事实，即单个 候选位点和/或DNA甲基化分析不足以揭示表观遗传、基因和功能性结果之间的 复杂联系。
总的来说，尽管受DNA甲基化调节的许多基因已经确定，但ESSCs 和BACs中DNA甲基化和与之相关生物学效应和功能仍需进一步研究，期望能够 从分子病理学角度认识它们的致癌作用，进而在未来的工作中将靶向于DNA甲 基化的药物变成现实。
3 食管癌致癌作用和组蛋白修饰 食管癌组织样本的组蛋白修饰研究局限于一系列排除ESSCs并且涉 及到免疫组化染色得到的特异性组蛋白标志。另外两个结合了ESCCs中几种组蛋 白标记的全方位研究也已经进行。Tzao等[14]检测了组蛋白3赖氨酸18(H3K18ac)、 乙酰化组蛋白4赖氨酸12(H4K12ac)、二甲基化的组蛋白3赖氨酸4(H3K4me2)，以 及三甲基化组蛋白3赖氨酸27(H3K27me3)。在他们的研究中，组蛋白标记物与肿 瘤分化(H3K18ac， H4K3me2， H3K27me3)、肿瘤阶段和淋巴结状态(H3K27me3)， 以及改善的预后(低H3K18ac， 低H3K27me3)有关。
考虑到HDACs对食管癌治疗的潜在作用，它的几种抑制剂起着越来 越受重视，但目前这方面研究很少。Toh等[15]描述了ESCC中 HDAC1下调和正 常鳞状上皮的比较。在一个更为全面的研究中，Langer等[16]收集了180例BACs， 其中2/3患者的主要治疗是切除肿瘤，另外1/3先接受化疗。大体上，分别有50% 和30%患者观察到HDAC1和HDAC2表达减少。只有HDAC2与病理指标(肿瘤分 化、淋巴结分期)有关，HDAC1和HDAC2都没有显示出对预后有影响。
我们相信，随着研究的不断深入，表观遗传治疗将有望为食管癌的治 疗带来新思路及方法，对预防及改善预后、减少复发等起到关键作用。
作者：赖麒 来源：医学信息 2016年1期