铂类抗肿瘤药物的研究论文（共2篇）
铂类抗肿瘤药物的研究论文（共2篇） 第1篇：铂类抗肿瘤药物的研究展望 自从1965年美国Roseberg偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属配合 物的结构和药理作用认识的进一步深入，新的高效低毒，具有抗癌活性的铂类配 合物不断被研制出来。1经典铂类抗癌药物 第一代铂类抗癌药物-顺铂：它是最经典的无机铂类配合物，属周期性非 特异性抗肿瘤药。据有抗瘤谱广，对乏氧细胞有效的特点。本品在细胞低氧环境 中迅速离解，以水合阳离子的形式与细胞内生物大分子结合（主要靶点为DNA） 形成链间，链内交联或蛋白质DNA交联，从而破坏DNA的结构和功能。现在临 床采用的联合化疗方案中有70%-80%以顺铂为主药或有顺铂参与配伍，是治疗癌 症的首先药物之一。但是，由于它水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性，有 很强的毒副作用，包括肾毒性，耳毒性，神经毒性及肠道毒性。
2第二代铂类抗癌药物 2.1奥沙利铂：它是一个十分稳定的化合物，在水中溶解度为8mg/ml，介 入顺铂与卡铂之间。作为第一个上市的二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物， 它不仅改善了顺铂与卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂 或卡铂的细胞株具有活性。奥沙利铂活性与顺铂相似，其主要靶分子亦为DNA， 也是与DNA形成加合物。
2.2天然抗肿瘤药物与铂类抗肿瘤药物：在我国，中药文化博大精深，结 合我国的特点，将中药的有效成分与铂结合，合成新的抗肿瘤药物也是一种新的 思路。
斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体。味辛性湿，有大毒， 归肝，胃，肾经，主产于江苏，河南，山东，辽宁等地，夏秋二季捕捉，闷死或 烫死，晒干。具有破血消症，攻毒蚀疮，引赤发泡之功。它主要含斑蝥素，还含 蚁酸，油脂色素等成分。
它是我国首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗肿瘤的主要有效成分为斑 蝥素，它能抑制Hela细胞和人食管癌.贲门癌.胃癌.乳腺癌.纤维癌.何杰金氏病.肝癌.肺癌及脾肉癌细胞的代谢。斑蝥素水解后成斑蝥酸，是一种能与铂结合的配 体，我国学者先后合成了一系列以斑蝥酸为配体的铂类配合物。这类配合物的水 溶性好，毒性低，抗癌作用强，很可能成为我国一类创新的抗癌药，多核铂抗癌 药。
铂中草药是我国特有的，已有上千年的历史记录，其中有很多具有解毒和 抗癌作用的成分，去甲斑蝥素为斑蝥素的衍生物，具有较强的抑制肿瘤和良好的 增加白细胞的作用，能够抑制多种肿瘤细胞的体外生长，并可明显减轻对泌尿系 统的刺激作用，增强抗癌效果。
相信在众多中草药之中，除了斑蝥外还会发现许多具有抗肿瘤活性或与铂 结合可以抗肿瘤的中药，争取把中药与铂结合寻找新药是具有我国特色的一种策 略。
3第三代铂类抗癌药物 洛铂（Lobpltin，D219466，LBP）即1，2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂，是第 3代铂类抗癌药物，由德国ASAT公司创新研发。先前的研究表明，该药具有多项 新的优势，其稳定性好，抗瘤谱广，抗瘤活性强，作用与第1代的顺铂（PDD） 和第2代的卡铂（CBP）相当，特别是与PDD没有交叉耐药性，而毒性与CBP类 似。1998年，LBP就获得当时的卫生部药政局批准进口注册，但未能够推广应用。
2002年，我国海南长安国际制药有限公司从德国ASAT公司独家购买了LBP在中 国的专利权和生产销售权。2005年，经国家食品药品监督管理局（SF-DA）批准， LBP作为国家一类新药上市，主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌（SCLC） 和慢性粒细胞白血病。近年来，国内、外的临床医师和学者积极应用和研究LBP， 陆续有了一些进展。
4铂类抗肿瘤药物的研究展望 目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。提高 抗癌药物疗效降低副作用的最有效手段是靶向给药，即选择有一定特异性的载体， 把抗癌药送到肿瘤部位，用顺铂等有效的抗癌药物作为弹头，选择对肿瘤有高度 选择性的单克隆抗体或多糖作为载体通过化学偶联组成生物导弹，是治疗癌症的 一种新思路，通过载体将顺铂等药物定向送到肿瘤部位，存在于癌细胞中的酶催 化载体水解，释放出抗癌药物，这种将铂类抗癌药物与生物技术结合的新方法将 大大提高疗效和降低毒副作用。恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的多发病，抗肿瘤药物的研究也一直是 人们关注的问题，我相信随着医学技术的不断发展，我们一定发现更多更好的抗 肿瘤的药物，造福于人类，减少病痛给人们带来的折磨。
作者：凌玉国，高晋明 第2篇：抗恶性肿瘤的药物研究 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱 发生了显着的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严 重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成 了导致人类死亡的第二大原因。
近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长， 特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最 严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿 瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制 入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正 从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿 瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已 发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤 血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治 疗手段已日益受到重视。
近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大 规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤 药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗 肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。
1新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971 年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径- 抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移 均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前 提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径 达到1～2mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃 至转移［2］。
体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前 期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch） ［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤 半径＜2mm，主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质生存；
血管期的特点是局 部有大量新血管形成，肿瘤呈指数性生长并向周围组织浸润。血管形成的过程受 开关控制，血管形成促进因子和抑制因子的平衡改变可以激活开关。当血管形成 促进因子浓度下调或抑制因子浓度上调，开关处于关闭状态；
反之，开关处于开 放状态导致血管形成。在血管期新血管的形成还可分为两个时相：活化相和决定 相［4］。活化相包括基底膜的降解、内皮细胞迁徙和侵入邻近细胞外基质、内 皮细胞的增殖、毛细血管的形成；
决定相包括新形成的微血管的成熟和稳定、内 皮细胞增殖的抑制。值得注意的是肿瘤血管生成的一系列过程与正常生理过程的 血管生成［5］极为相似，并没有发现新的特异性物质，只是过程中缺乏严格的 调控。在过去的20年里超过20种生长因子及促血管生成活性物质和数十种抗血管 生成物质被发现［6］。
肿瘤血管形成受许多因素的调节，其中比较重要的调节因素是血管内皮细 胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及它们的受体。VEGF 能促进血管内皮细胞的增殖，促进血管形成，也能促进肿瘤细胞的转移。因此， VEGF及其受体就成了肿瘤治疗的理想靶点。bFGF由肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎症 细胞分泌，是一种作用广泛的细胞因子，其最显着的作用是促进细胞分裂，同时 诱导血管的生成，因此，bFGF在肿瘤的发生发展、促进损伤组织修复等方面受 到关注。
人们正致力于研究和开发能破坏或抑制血管生成，有效阻止生长和转移的 药物，这类药物成为TA抑制剂，是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。
TA抑制剂治疗具有许多优势：（1）肿瘤发生时，血管形成已被启动，故有良好 的特异性；
（2）血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故用药剂 量小、疗效高、不良反应小；
（3）内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药 性。目前已有20余种TA抑制剂分别进入Ⅰ至Ⅲ期临床试验。
张前等通过鸡胚尿囊膜血管实验及RT-PCR实验，得出羟基红花黄色素A 能显着抑制鸡胚尿囊膜新生血管的生成（P0.01），其作用机制之一是通过抑制VEGF、bFGF及VEGFR（flt1）的mRNA表达来实现的（P0.05）。并首次将提取 出的羟基红花黄色素A用于人脐静脉内皮细胞及肿瘤细胞中，观察其对肿瘤细胞 上清液刺激下内皮细胞增殖的抑制作用，初步探索其抑制新生血管的作用机理。
通过实验得出结论：从活血化瘀中药红花中提取出的羟基红花黄色素A能抑制正 常及肿瘤条件培养液刺激下内皮细胞的生长，且与浓度成反比。
2影响肿瘤细胞表面MHC表达的药物 20世纪40年代，科学家们通过近交系小鼠之间皮肤移植物的排斥现象发现 了组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplex,MHC），这种复合物是位 于哺乳动物某一染色体上一组紧密连锁的基因群，分为经典的Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。
其中，MHCⅠ类和MHCⅡ类基因表达的产物，称为MHC分子或MHC抗原，具有 参与抗原提呈的功能，与T细胞的激活与分化有关，并在调节特异性的免疫应答 中起一定的作用。
MHC为一组编码细胞表面蛋白分子或抗原的基因组，它们分别编码和产 生与免疫应答及免疫识别有关的蛋白分子。机体对外来的免疫应答中，T细胞只 有在识别了抗原提呈细胞上的MHC基因编码抗原后，才能识别外来抗原产生免 疫应答。另一方面，在杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞时，必须识别细胞表面的 MHCⅠ类抗原分子后才能发挥杀伤作用，因此，MHC限制作用在肿瘤免疫中具 有重要的地位。MHCⅠ类抗原存在于所有有核细胞表面，在介导MHC限制性的 杀伤体内突变细胞、发挥免疫监督的功能中具有重要作用。由于肿瘤细胞MHC Ⅰ类抗原的表达很低，或其MHCⅠ类抗原的表达系统被关闭，肿瘤细胞可以借 此来逃避机体免疫监督作用。
做了一系列更加精细、更加严格的动物实验，用接种肿瘤细胞和基因转换 的方法证实了小鼠MHCⅠ类抗原即H-2K特别是H-2KK抗原的表达减弱在肿瘤生 长和转移中所起的重要作用。研究还发现，许多人类或其他哺乳动物的肿瘤或肿 瘤细胞株存在着MHCⅠ类抗原表达缺失或表达量降低的现象，MHCⅠ类分子的 异常变化可能使T细胞不识别肿瘤细胞而对肿瘤细胞发起进攻，从而导致肿瘤细 胞免疫逃逸。这已成为国内外肿瘤免疫方面研究的热点之一。
因而重新使肿瘤细胞再表达内源性MHCⅠ类抗原，或将外源同种MHC基 因转移至肿瘤细胞中，使其高表达MHCⅠ类抗原的方法可激活机体的肿瘤排斥 反应，促进机体免疫系统对肿瘤抗原的识别和应答，有效激活机体抗肿瘤免疫反 应。大量研究表明，将同种MHCⅠ类基因导入肿瘤细胞后，肿瘤细胞表达较高的MHCⅠ类抗原，其体内的生物学特性均有很大改变。
3抗癌中草药 合成药物在治疗中易出现明显的副作用，天然药物越来越受到人们的重视 和青睐。利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是中药现代化、科学化、国际 化的必然要求，也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点［7］。（1）实验研 究表明，许多中药能减少染色体畸变、SCE（姊妹染色单体交换）和微核的发生 率，有抗突变作用，可用于肿瘤的预防和治疗。（2）还有一些中药是通过细胞 毒作用，即损伤肿瘤的DNA而发挥效力的。药理实验证实，莪术挥发油制剂对 癌细胞有直接的破坏作用，冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、茯苓等均具有良 好的损伤DNA而有抗白血病的作用。（3）另外有抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分 化的中药，如：淫羊藿甙对HL60细胞有诱导分化作用，其机制可能与升高细胞 内cAMP/cGMP比值有关；
丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180具有较好的诱导分化 作用，与维甲酸作用相仿；
大蒜素对两类增殖周期相差较大的细胞株-人白血病 细胞株K562和人大肠癌细胞株HR8348的增值均有抑制作用，使通过S期的细胞 阻留于G2M期。其它如人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分S86109等 均有此作用。（4）此外，许多中药有良好的免疫增强作用，如健脾益肾冲剂、 茯苓多糖、丹参、莪术、白术等［8］。
在肿瘤治疗中，常用的中医治疗法则有：活血化瘀法、清热解毒法、扶正 培本法、软坚散结法、利湿逐水法等，尤其前三种疗法最常用，而活血化瘀法可 贯穿治疗的始终。运用活血化瘀药物治疗各类肿瘤的研究已有多年，从微循环角 度阐明其机理的报道也有很多。中医理论认为“气滞血瘀”是肿瘤形成的主要原因 之一，“血瘀证”为肿瘤的基本类型，而“血瘀证”又与微循环的关系密切。长期的 临床实践也证明，运用活血化瘀药治疗各种肿瘤效果显着。现代研究也证明肿瘤 患者的血液流变学表现为高凝、高粘状态，并有外周微循环障碍。许多活血化瘀 药如红花、川穹、益母草、赤芍、莪术、丹参、姜黄、苏木、鸡血藤等可使血液 流变学参数趋向于正常，抑制血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，改善微循环，进 而有利于抑制肿瘤细胞的转移。
4分化诱导剂 1972年Kerr等首次提出了细胞凋亡的概念。细胞凋亡（apoptosis）或程序 化细胞死亡（programmedcelldeath,PCD）是多细胞有机体为调控机体发育、维护 内环境稳定由基因控制的细胞主动死亡过程［9］。近年的研究证实凋亡与肿瘤的发生、发展、消退等存在着密切的关系。部分学者认为肿瘤是由于细胞的增殖 和凋亡失调所引起，诱导肿瘤细胞产生凋亡有可能成为治疗肿瘤的一种手段。促 进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂［10］。肿瘤坏死因子（TNF） 是主要药物之一。目前越来越多的抗肿瘤药物被证实具有诱导肿瘤细胞凋亡的作 用，对于凋亡相关的基因的研究也成为抗肿瘤药物研究领域的一个热点，相应的 基因治疗也成为分化诱导的重要手段。
5端粒酶抑制剂 端粒酶是一种RNA聚合酶，能以本身RNA为模板，在染色体末端合成六 聚脱氧核苷酸TTAGGG的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决 “末端复制问题”。端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞，但在肿瘤细胞中广泛表 达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需［11］。抑制端粒酶的活力将有 可能阻止肿瘤细胞恶性增殖。因此，端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型 抗肿瘤药。
6以细胞信号转导通路中受体为靶点的抗肿瘤药物 细胞的活性受外部信号调控，外部细胞信号转导到细胞内引起一系列反应， 这一过程称为信号转导。肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中 某一个环节异常密切相关［12］，在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生 长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的［13］。细胞信号转导异 常将导致恶性肿瘤快速增值，无限制生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节 研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲，可以从根本上防治恶性肿瘤，成为 抗癌药物的研究热点之一［14］。这类药物中最活跃、进展较快的药物有蛋白酪 氨酸激酶抑制、法尼基转氨酶抑制剂等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黄酮类、 肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹 唑啉和联硒双吲哚类等。
7反义药物 反义寡核苷酸（AS-ODN）具有特异性抑制基因表达的能力。随着快速基 因克隆、测序技术及快速自动DNA化学合成技术的出现，AS-ODN的研究已进入 蓬勃发展时期。针对肿瘤的反义药物研究较早，迄今为止已有十几种AS-ODN试 用于临床。选择的反义靶点主要包括：（1）癌基因类：c-myc，c-myb，bcl-2， N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等［15］；
（2）宿主基因类：多药耐药基因、cyclin、前胸腺素、T细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶C 等；
（3）细胞因子类：IL-2、IL-1α、IL-1β等；
（4）病毒类：人T淋巴细胞病毒、 Rous肉瘤病毒等；
（5）抑癌基因类：p53等。AS-ODN作为一种治疗药物用于抗 肿瘤治疗，是目前最有可能应用于临床的基因疗法，但尚有许多问题亟待解决并 进行充分评价，如：（1）提高AS-ODN在体内和细胞内的稳定性；
（2）增强AS-ODN 导入靶细胞的能力和效率；
（3）作为药物必须合成足够量，并要降低成本；
（4） 研究AS-ODN体内代谢专一性分布情况；
（5）AS-ODN的专一性效能和非专一性 作用的意义；
（6）AS-ODN的作用机制；
（7）AS-ODN及其代谢物的安全性、 不良反应，尤其是长期毒性；
（8）AS-ODN作为药物在管理中的特殊问题。
8导向治疗剂 目前治疗恶性肿瘤的手段主要是抗肿瘤药物的联合化、放疗和手术。尽管 其作用无可置疑但存在严重缺陷，即杀伤恶性细胞的同时对正常细胞也不加选择 地造成严重损害。而导向治疗剂免疫毒素稳定性强、渗透性好［16］，具有较好 的肿瘤细胞导向特异性，且制备简单易行，可短期内大量制备，有很好的选择性 结合与杀伤肿瘤细胞的作用，显示出较明显的临床应用前景。
9基因治疗 关于癌变机理存在多种学说，较着名的为体细胞多次突变理论。该理论认 为，机体细胞癌变至少需要经过两次以上的基因突变。当与肿瘤发生相关的基因 （例如：DNA修复基因、原癌基因、抑癌基因、转移抑制基因）发生点突变、 扩增、易位、重排、缺失，或者过表达等某种变异后，原癌基因活化成癌基因， 抑癌基因则失活甚至转变为癌基因（例如突变型p53基因）［17］。随着分子肿 瘤学的发展，使肿瘤本质正在阐明，同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等 新技术的导入和应用，针对肿瘤进行基因治疗，为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。
其中包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基 因工程菌瘤。目前研究的最深入最广泛的是p53基因治疗，一项Ⅰ期临床试验表 明，局部注射携带p53的腺病毒，可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。这个实验 结果为人类根治肿瘤带来了希望。
10讨论 对传统细胞毒药物进行抗血管作用的重新研究正体现了医务工作者对自 身和旧有的治疗手段的重新审视，每一次旧观念的突破都将带来临床治疗理念的革新、治疗手段的进步。纵观整个肿瘤化疗的历史：从单一化疗、辅助化疗，到 新辅助化疗，再到当前多方位、多靶点的综合治疗，莫不如是。
几十年来，人 类一直在抗肿瘤药物领域不停的探索着，但肿瘤发生机制的差异性、复杂性，使 得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗结果。近几年来，随着 科学技术的迅猛发展，尤其是伴随着对肿瘤发生机制的研究，人们在肿瘤的部分 共同关键环节上进行了大胆和深入的探索，如血管生成抑制剂、端粒酶抑制剂以 及抑癌基因的导入。虽然目前均属于研究初始阶段，但毕竟为人类最终战胜肿瘤 开辟了新的思路，标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。
作者：尹华伟