浅析替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染
浅析替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染 鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，Ab）是一种革兰阴性杆菌，普 遍存在于人体皮肤表面和自然环境中。呼吸科重症监护室（RICU）主要收住重 症肺部感染、呼吸衰竭而需要呼吸支持的患者，如COPD伴发呼吸衰竭等，患者 常多次住院，反复使用广谱抗生素、免疫抑制剂及糖皮质激素；且患者以高龄患 者居多，营养状况常较差，加上气管插管、气管切开等人工气道的建立以及其他 生命支持导管等各种侵入性操作，使得鲍曼不动杆菌院内感染的发生率不断上升， 已经成为医院获得性肺炎（HAP）最常见的致病菌。刘又宁等报道指出在医院获 得性感染中，鲍曼不动杆菌的感染率已经超过了绿脓杆菌。而且伴随着多重耐药 菌株（MDR）及泛耐药菌株（XDR）比重亦逐步攀升，临床常用抗生素对鲍曼 不动杆菌的耐药率已接近85%。国内多家医院综合资料表明，泛耐药（XDR）鲍 曼不动杆菌菌株的分离比例也接近30%。部分单位甚至出现鲍曼不动杆菌的院内 感染，导致ICU患者中MDRAb及XDRAb感染者的死亡率达10%～43%，使得其 感染逐渐成为临床治疗中的棘手问题之一，给治疗带来十分严峻的考验。替加环 素是四环素类抗生素，为米诺环素的衍生物，其优点是抗菌谱最广，而且推荐的 每天使用剂量最小，临床优势明显。资料表明，替加环素对临床绝大多数的病原 菌都表现出极强的抑菌活性，几乎对除外铜绿假单胞菌的所有革兰阴性菌有效。
选择2012年10月～2014年5月泛耐药鲍曼不动杆菌病例23例，其分别应用头孢哌 酮舒巴坦加依替米星与替加环素治疗，探讨其临床疗效的差异，现报告如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料：回顾性分析2012年10月～2014年5月泛耐药鲍曼不动杆菌 肺部感染的病例共23例，治疗时间均＞4 d，其中使用替加环素治疗组11例（A组）， 选用头孢哌酮舒巴坦加依替米星12例（B组）。两组一般资料比较差异无统计学 意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 细菌鉴定和药敏试验：采集送检标本，经高速离心、常规涂片、革兰 染色、触酶试验及凝固酶试验后进行病原微生物培养。通过VITEK2-compact分 析仪对培养结果阳性的标本进行细菌鉴定和药敏试验，其结果判断和质控药敏试 验判断参照美国临床和实验室标准化协会（CLSI），采用最小抑菌浓度法（MIC） 判断药敏结果。
1.3 治疗方法：替加环素组（A组）予替加环素静脉滴注（首剂100 mg， 后50 mg/12 h），头孢哌酮加依替米星组（B组）予头孢哌酮舒巴坦3.0 g/（8～12h）加依替米星200～300 mg/d（依肾功能而定）。
1.4 疗效判定：开始治疗4 d后评估治疗效果，参考《抗菌药物临床研究指 导原则》，从症状、体征、实验室检查（血白细胞及降钙素原水平）、细菌学检 查结果等四个主要方面进行疗效评估，并以无效、好转和痊愈进行评定。痊愈：
上述4项指标均恢复正常。好转：总体病情有好转，但症状、体征、实验室检查 及细菌学检查等4项中有1项及以上仍存在异常。无效：用药4 d后病情未改善甚 至加重。细菌学检查标准为：细菌清除－治疗中及停药后第1天所留取的痰培养 结果阴性，细菌未清除－疗程结束后原病原菌阳性。
1.5 统计学处理：使用SPSS 15.0对各项资料进行统计、分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果 两组患者炎性反应指标（白细胞及降钙素原水平）及临床有效率、细菌清 除率的比较。患者治疗前炎性反应指标（白细胞及降钙素原水平）两组间比较差 异无统计学意义（P＞0.05）。替加环素组治疗后炎性反应指标（白细胞及降钙 素原水平）较治疗前下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05），头孢哌酮舒巴 坦加依替米星组炎性反应指标（白细胞及降钙素原水平）较治疗前下降，但差异 无统计学意义（P＞0.05）。替加环素组治疗后临床有效率及细菌清除率较头孢 哌酮舒巴坦加依替米星组要高，差异有统计学意义（P＜0.05）。
3 讨论 鲍曼不动杆菌是一种G-杆菌，是常见的机会性感染致病菌之一，常常导致 泌尿系统、呼吸系统及腹膜炎等部位感染，皮肤软组织感染导致菌血症及败血症 的病例也不少见。病情危重及自身及免疫力低下、免疫缺陷的患者尤其对该菌易 感，感染后的死亡率也较高。鲍曼不动杆菌有两个主要的特点导致其耐药，其一 为强大的克隆传播能力，其二为获得耐药性的能力。其主要的耐药机制有：①产 生抗菌药物灭活酶，灭活抗菌药物：主要有苯唑西林酶、头孢菌素酶如Ampc酶、 MBLs以及ESBLs等导致内酰胺类药物的耐药；
氨基糖苷类修饰酶如AMEs基因导 致氨基糖苷类耐药。②改变药物作用靶位，影响药物结合：16SrRNA甲基化酶导 致几乎所有氨基糖苷类抗生素耐药。导致拓扑异构酶Ⅳ和拓扑酶Ⅱ结构改变 （parC及gyrA）突变而引起喹诺酮类耐药。③到达作用靶位的药物量减少，药物 作用减弱：包括外排泵的过度表达和外膜孔蛋白通透性下降而导致的喹诺酮、内酰胺类等多种抗生素耐药。据2011年中国细菌耐药性监测（CHINET）总结研究 发现，鲍曼不动杆菌对多黏菌素均敏感，对头孢哌酮舒巴坦和米诺环素的耐药率 分别为39.1%和27.1%，但多黏菌素目前还没有在国内上市，临床应用受限，因 此迫切需要一种强有力的药物应对上述困境。
由于舒巴坦制剂临床应用不断增多，导致其对MDRAb的敏感性有逐渐下 降趋势。在此情况下，四环素对多重耐药鲍曼不动杆菌的疗效逐渐得到验证，美 国FDA于2005年批准了新一代四环素类药物替加环素的上市，其对包括耐碳青霉 烯鲍曼不动杆菌有很好的抗菌活性，适应证包括成人社区获得性肺炎、皮肤软组 织感染和复杂性腹腔感染，但在我国仅复杂性腹腔感染获得批准。在针对医院获 得性肺炎的相关研究中，Metan报道替加环素治疗耐碳青霉烯类的临床有效率为 81%。国内专家共识建议多重耐药和泛耐药鲍曼不动杆菌可予替加环素治疗，但 相关报道其敏感性差异比较大。研究表明，替加环素与其他四环素类抗生素无交 叉过敏现象，其主要原因可能为四环素类核糖体保护及外排机制这两大耐药机制 对替加环素无明显影响，并且替加环素在肺中的浓度为血清药物浓度的3.7倍。
故有国内的资料表明，目前鲍曼不动杆菌所导致的医院获得性肺部感染是替加环 素应用最主要的疾病。
本研究中，替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的临床有效率为54.5%， 治疗后其炎性反应指标-白细胞及降钙素原水平均明显下降，治疗后细菌清除率 为36.3%，治疗效果要优于头孢哌酮舒巴坦加依替米星组，但相比要低于国内外 大多数同类研究。本研究与其他研究结果差异的可能原因在于：①本组病例中， 高龄患者居多，样本量少，平均年龄76岁，基础疾病多，大部分伴发呼吸衰竭及 糖尿病，基础疾病多，病情重，病死率高。②本组病例中，替加环素均为单药治 疗，由于病情及患者依从性的关系，药物使用疗程存在差异，对治疗有效率及细 菌清除率方面存在一定影响。另外，本研究中的患者入选前抗生素的使用均可能 上调AdeABC外排泵系统的表达，从而可能导致替加环素耐药。有报道指出，治 疗多重耐药菌引起的严重肺部感染，替加环素有必要联用其他药物或者加大使用 剂量。多数多重耐药非发酵菌引起的重症感染指南均推荐联合用药，可能替加环 素也不能例外。因此，加大样本量及联用其他抗生素治疗的效果尚待进一步研究 证实。