医用钛合金生物活性和抗菌性能研究进展
医用钛合金生物活性和抗菌性能研究进展 摘要：钛合金具有与人体硬组织基本匹配的弹性模量、 抗腐蚀性能好、抗疲劳性能高、对人体无毒性的优点，已引 起基础和临床研究的极大兴趣。但目前临床应用纯钛金属仍 存在骨再生能力差、抗菌力弱的缺点。本文就近年来医用钛 合金表面改性后的生物活性和抗菌能力的双重特性及其应 用进行了综述。中图分类号：G640 文献标志码：A 文章编号：
1674-9324（2015）46-0054-02 生物医用材料，又称生物材料，是一类具有特殊性能， 用于人工器官、外科修复、理疗康复、诊断和治疗疾患、增 进或恢复人体组织功能，而不会对人体产生不良影响的材料。
随着社会人口老龄化的增加、意外伤害剧增，目前每年发生 创伤的人数在全世界约数千万，在中国大陆约300万，其中 相当一部分骨创伤者需要进行不同程度的早期救治或晚期 修复，骨组织修复材料的市场需求非常巨大。根据国家科技 部资料统计，近十多年来，我国生物材料和制品一直保持较 高增长率，但是我国生物材料和制品所占世界的市场份额较 少，具有巨大的发展空间。目前应用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴合金 和铁合金三大类，其中钛和钛合金由于具有与人体硬组织基 本匹配的弹性模量、抗腐蚀性能好、抗疲劳性能高，对人体 无毒性的优点，从而受到了广泛的关注[1]。现今，已有钛 合金人工关节、牙种植体、血管内支架和心脏瓣膜等医疗器 械产品问世，对医学的发展具有重要的意义。尽管纯钛金属 具有上述优点，但在临床应用中仍存在以下缺点[2]：（1） 医用钛及其合金植入材料本身不具备生物活性，骨再生能力 差，与周围组织结合性不佳;（2）钛合金材料表面无抗菌性 能，存在术后感染的风险高的问题，而且相关感染一旦发生， 常规的抗生素通常难以治愈。
基于以上问题，在保留钛金属原有优良性能的基础上， 必须对钛及其合金表面进行表面改性，从而改善植入体的功 效和使用寿命。在20世纪60年代初瑞典哥德堡大学的 Branemark教授[3]提出了骨整合的概念：“植入体和天然骨 之间结构和功能的直接结合。”在一个成功的、长期的植入 手术治疗中，骨整合是必须的，该理论也已经成为现代种植 学的理论基础。同时，在植入体表面对周围组织的感染过程 中，细菌在生物材料界面的最初贴壁是关键的一步，因此对 钛及其钛合金生物材料进行改性使其自身带有灭菌消炎功 能，防止植入体表面最初的细菌附着是一重要策略。
Gristina教授[4]将细菌附着和组织融合之间的竞争形象地比喻成“race for the surface”。因此，如何同时达到防 止细菌附着和兼顾植入体的与组织结合的骨整合的目的成 为研究的焦点。
由于造骨细胞和细菌在尺寸上有巨大的差异，许多研究 聚焦于通过机械和物理的方法改变钛合金种植体表面的超 微结构[5]，但是对于什么尺寸的微结构有利于骨整合和防 止细菌附着还没有定论。化学方法相比机械方法和物理方法， 不需要复杂的设备、操作相对简单，可以通过调节溶液的成 分浓度来控制化学涂层或氧化层成分、厚度及其分布，并且 可在复杂形状规格的材料表面进行均匀成膜，因此化学法受 到了越来越多的关注[6-7]。化学表面改性方法主要包括在 钛合金表面引入离子，如钙离子[8]、羧酸根、磺酸根[9]等;
以及在表面引入高亲水性化合物，如PEG[10]、PEO[11]、多 聚糖[12]等。但是，亲水性化合物在防止细菌附着的同时也 抑制了造骨细胞的生长。因此，以单一功能为目的的表面改 性手段并不能达到理想的改性效果。为进一步提高材料的生 物相容性和抗菌效果，应对钛合金材料表面的修饰向双功能 化乃至多功能化的方向发展。
除了抗吸附的大分子聚合物，具有杀菌作用的化合物也 被用来修饰在钛合金表面来降低感染的风险。例如，在钛合 金表面固载壳聚糖-阿托伐他汀偶联物[13]以及钛酸-银纳米颗粒-钛酸的三明治纳米结构[14]都表现出了抑制炎症的 响应且具有更好的生物相容性。但这些化合物在体内长期存 在是否会产生耐药性还不得而知。Neoh课题[15]组利用壳聚 糖和多肽分子RGD（arginine-glycine-aspartic acid）对 钛合金表面进行修饰，结果表明不管是否存在RGD，壳聚糖 都能有效地减少细菌的附着，而RGD的引入明显增加了成骨 细胞的增殖和碱性磷酸酶的活性。尽管RGD能够增强成骨细 胞的活性，但是它缺乏选择性[16]。因此，越来越多的研究 者把目标转移到了骨形态发生蛋白上来，它可以通过激活机 体内的分子信号通路而实现促进骨整合的目的[17-18]。目 前普遍认为骨形态发生蛋白可以刺激骨形成，是骨再生和种 植体表面改性的极有希望的一种蛋白治疗手段。其中，骨形 态发生蛋白2（BMP2）是在种植体表面改性中应用最为广泛 的一类生长因子。Nie等[19]将人重组BMP2利用电纺丝方法 负载于聚乳酸一羟基乙酸，羟基磷灰石的复合物纤维支架上， 从而实现缓释并保持原有的完整性和天然构象。尽管目前对 钛合金表面进行的多功能修饰均能较好地满足成骨活性和 抑菌的需求，但是对于钛合金表面改性后形成的涂层在体内 长期存在的稳定性问题的研究还不充分，需要进一步探索研 究。Zreiqat等[20]研究发现在促进骨细胞明显增殖的表面， Ⅰ型胶原蛋白表达也明显增高，同时检测到整合素α5β1和 β1配体表达明显增高，提示材料促进成骨细胞的增殖与黏 附的生物活性可以用细胞整合素的表达水平来评价。由于人体内钛合金植入体的表面造骨细胞和细菌是同 时存在的，并处于竞争关系，然而目前关于钛合金植入体表 面涂层对于造骨细胞和细菌的响应机制的研究基本上都是 分别进行的。最近，Lee等人[21]进行了一些尝试，将 MC3T3-E1细胞和少量的表皮葡萄球菌（S.epidermidis）共 同培养，结果表明，在培养早期，细胞增值情况良好，但到 了24小时以后，细菌取得了这场竞争的胜利。因此，对改性 前后钛合金表面造骨细胞以及细菌竞争生长的影响机制还 需进行深入和系统的研究。
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