心肌梗死合并糖尿病患者的药学监护研究
心肌梗死合并糖尿病患者的药学监护研究 急性心肌梗死(acute myocardial infarction.AMI)是冠心病患者严重的急性 心脏事件，易发生心脏骤停、致命性心律失常、甚至碎死，其预后往往不良。近 年来我国AMI的发病率和病死率呈明显增高趋势。作为心血管事件的独立危险因 素，2型糖尿病是加重病情及最终导致病死率增高的重要原因m。众多研究证实， AMI合并2型糖尿病患者病死率是非糖尿病患者的I. 5}2倍。同时，高血糖也是许 多AMI患者的一个伴发症状。在AMI的治疗过程中，血糖波动可能会加重心肌缺 血，扩大梗死面积，增加病死率，因此血糖的控制显得尤为重要。而治疗过程中 药物的选用，不良反应的监测，药源性疾病的预防对治疗效果及预后有较大影响。通过临床药师对AMI合并糖尿病患者的药学监护，探讨临床药师如何根据药学专 业知识，提高治疗方案的安全性、有效性，提高患者依从性。
1药学监护实践 1. 1控制急性期血糖减少并发症入院时一过性高血糖及糖尿病均为AMI预 后不良的独立危险因素，心肌梗死后高血糖不仅可以促进血小板激活和聚集，还 可以促进血液凝固00，因此，对AMI合并糖尿病患者积极合理的降糖治疗尤其重 要。急性高血糖(10. 0 mmol/I)与首次急性前壁心肌梗死患者住院或出院时的左心 室射血分数降低有关。当急性血糖水平增高到8.0 mmol/I时，患者30天的病死率 明显增高。血糖的进一步增加与充血性心力衰竭和心脏性碎死有关，而血糖水平 过低，可能导致肾上腺素增高而诱发致命心律失常或加重心肌梗死。所以，在心 肌梗死急性期，应稳定血糖，减少并发症，降低病死率。
例1，女，81岁，因口干、多饮十余年，双下肢乏力3天入院，诊断2型糖 尿病，低血钾症，高血压病，皮肤感染，肺部感染。入院后血压110/70mmHg(1 mmHg=0. 133 kPa);急查血常规:中性粒细胞百分比0. 837,白细胞计数10. 86 X 109/L;尿常规:尿蛋白1 g/I;电解质:钾3 mmol/I;生化:天冬氨酸转氨酶( AST ) 76 U/I， 丙氨酸转氨酶(ALT)61. 4 U/I，血糖16.82 mmol/L;糖化血红蛋白(HbA,c)8.6%。患 者入院前使用精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)早8 U、晚6 U皮下注射， 血糖控制不理想。入院后调整剂量继续给子精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液、 日服拘椽酸钾日服液和静脉注射门冬酸钾镁预防心律失常、氢氯噻嗪片和缬沙坦 胶囊降压、替卡西林克拉维酸钾抗感染等治疗。入院第2天，心电图示低电压， Y波递增不良，ST-T改变。
药师分析及建议:(( 2013美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南》指出ST段 抬高型心肌梗死和病情复杂的患者，无论是否有糖尿病都推荐静脉使用胰岛素以 维持正常血糖，认为静脉使用胰岛素对所有高血糖AMI患者都是合理的。患者入 院前血糖控制不佳，在调节剂量的过程中，可能会出现血糖波动，停用精蛋白锌 重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)，改为静脉微量注射泵泵入胰岛素(50 U胰岛素 溶于50 ml生理盐水中，以0. 1 U/kg h 泵入，根据血糖调整滴速)，控制血糖在6. 1~10.0 mmol/I。患者血压偏低，应先停用对血糖影响较大的降压药氢氯噻嗪片。
患者于入院后第10天行冠状动脉造影术+支架植入术，术后病情稳定，于第12天 将胰岛素泵改为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)皮下注射，最终剂量 为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)早8 U、晚10 U皮下注射，随机血糖 10. 8mmol/I，拟出院，药师告知胰岛素剂量必须在医生或药师的指导下调整。
1. 2关注药物相互作用减少药源性疾病发生AMI发生时，对症治疗(扩张冠 状动脉，利尿等)可缓解症状，二级预防(抗血小板、调脂等)改善预后。AMI患者 (特别是老年患者)常合并其他疾病，如糖尿病、高血压、胃肠道溃疡等，对基础 疾病的治疗同样重要。由于治疗过程中多种药物联合应用普遍存在，随着用药种 类的增加，药物之间相互作用的可能性也随之增加。有些相互作用，不仅会影响 药物疗效，还可能会对药物安全性产生影响。临床药师作为医疗团队中的一员， 熟知各种药物的药代动力学，在治疗过程中评价药物间存在的相互作用及可能导 致的不良反应，及时干预从而提高药物治疗的安全性和有效性。
例2，男，61岁，因突发胸痛1天，以急性广泛前壁心肌梗死Killip2级、2 型糖尿病、高血压病，胆结石症入院。给子阿司匹林、氯毗格雷双抗血小板，阿 托伐他汀稳定斑块，美托洛尔、培噪普利降压、抑制心室重构，单硝酸异山梨酷 扩张冠状动脉等治疗。血脂检查:总胆固醇6.01 mmol/I，甘油三酷7. 02 mmol/I， 高密度脂蛋白胆固醇0.91 mmol/I，低密度脂蛋白胆固醇4 mmol/I，给子吉非贝齐 600mg，每日2次降脂。患者在入院前服用瑞格列奈1mg，每日3次，甘精胰岛素8 U/d降糖治疗，血糖控制可，随机血糖8. 2 mmol/I.，在心肌梗死急性期血糖并未 应激升高，所以继续原方案治疗。
药师评价:①曾有体外研究结果显示，瑞格列奈主要由细胞色素(CY) P3A4 P450诱导剂代谢，而吉非贝齐是一种CYP2C8抑制剂，若与瑞格列奈同服，可能 使血液中瑞格列奈曲线下面积(AUC)增加8. 1倍，血药浓度峰值(Cmax)增加2. 4倍， 生物半衰期从1. 3小时延长到3. 7小时，服药7小时后，瑞格列奈血浆浓度增加28. 6倍。该患者同时服用瑞格列奈和吉非贝齐，可能使瑞格列奈血浆浓度升高，易引发低血糖。②他汀类药物主要通过肝脏P450酶(CYP3A4, CYP2C9和CYP2C8) 代谢，并有部分通过葡萄糖醛酸化转移酶1 A1和1 A3代谢。研究发现，吉非贝齐 也通过相同的葡萄糖醛酸化转移酶1 A1和1A3代谢，造成竞争性抑制。
药师建议:将吉非贝齐600 mg每日2次改为非诺贝特200 mg每日1次。贝特 类与他汀类两种降脂药联用会造成横纹肌溶解等严重并发症，为减少不良反应， 临床药师嘱患者两药错开服用，即早晨服用非诺贝特、晚上服用阿托伐他汀，2 ~4 周内监测肝功能、肾功能和肌酸激酶，待甘油三酷降至正常范围之后，停用非诺 贝特。
1. 3实现个体化治疗老年患者常伴有多种慢性疾病，尤其是AMI合并糖尿 病患者，更容易合并其他疾病。患者病情不同，要具体分析，在把握治疗原则和 合理目标的下，尽可能给子患者个体化治疗。
例3，男，85岁，因突发胸闷气急10小时余，以急性前壁下壁心肌梗死Killp2 级，2型糖尿病，高血压入院。血压172/85 mmHg;电解质:钾3. 2mmol/I;心肌酶:TN 1. 84 fig/I;肌酸激酶同工酶(CKMB)27. 72 U/I;血糖9.2 mmol/I，HbA, c7.200;血生 化:肌醉219 pmol/I，尿素氮18 mmol/I;尿常规:尿蛋白(}}).24 h尿蛋白2. 729。肾小 球滤过率(UFR)38 ml/min;心脏超声提示左心房稍增大，左心室壁节段性运动异常， 左心室收缩功能减退，左心室射血分数((LVEF)0. 36。诊断增加慢性肾病3期。患 者以往日服格列齐特缓释片80 mg每日2次，阿卡波糖100 mg，每日3次，空腹血 糖5~7 mmol/I，餐后血糖10 mmol/I;服用硝苯地平控释片30 mg，每日2次，血压 控制在150~ 170/8090 mmHg。患者为高龄，自诉腹胀感，依从性差，住院过程拒 绝注射胰岛素。
药师分析及建议:①调整降糖药，格列齐特8000经肾脏排泄，提议使用小 剂量短效胰岛素每日3次餐前皮下注射以保护肾脏。患者为老年高龄，依从性差， 拒绝注射胰岛素，药师提议将格列齐特改为仅5%由肾脏排泄的格列喳酮。患者 腹胀可能为阿卡波糖不良反应，将阿卡波糖减量，以提高患者依从性，为防引起 低血糖，先给子格列喳酮30 mg每日2次+阿卡波糖50 mg每日3次，临床医生采纳 了药师的建议，空腹和餐后2小时血糖降为5. 8一7. 2mmol/I，腹胀感消失。②调 整降压药，欧洲高血压治疗指南和美国糖尿病协会(ADA)均建议血管紧张素11受 体阻断药(ARB)是2型糖尿病合并高血压伴微量蛋白尿或者临床蛋白尿患者(血肌 醉300pmol/I，血钾5.5 mmol/I禁用)降压、保护肾功能的首选药。《欧洲心脏病协 会急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》2012版指出}s} , ARB可以抑制心室重构， 改善心力衰竭患者预后。患者血压172/85 mmHg,LVEF 0. 36，加厄贝沙坦片150mg每日1次。3天后，血压150/80 mmHgo 《ADA糖尿病诊疗指南》2014版指南 建议如下;糖尿病合并高血压降压药物选择在血管紧张素转换酶抑制(ACEI)或 ARB的基础上加用利尿剂，(UFR)30 ml/min，加用嚷嗓类利尿剂，加用氢氯嚷嗓 片25 mg每日1次，药师建议1周后复查电解质和肾功能。1周后，血压140/80 mmHg， 尿酸440 mol/I，钾4.0 mmol/I。患者无痛风症状，考虑AEI达帕胺引起低血钾和高 尿酸血症的不良反应远远小于氢氯噻嗪，药师建议将氢氯噻嗪片改为AEI达帕胺 片，加入别嘌醇抑制尿酸生成。《慢性心力衰竭诊断治疗指南》指出受体阻滞剂 (3个月)可改善心功能，增加LVEF;使用4~12个月能降低心室容量、改善心室形状， 延缓或逆转心肌重构，与ACEI ( ARB)合用可使死亡危险性下降3600。患者LVEF 0. 36，给子小剂量美托洛尔缓释片，检测患者心率、体质量及血糖。1月后随访， 患者尿酸降至正常范围，心率、体质量及血糖正常。
1. 4提高用药依从性糖尿病病程长，往往需要终生治疗，且降糖效果受食 物、药物及不同疾病状态的影响，血糖控制与患者的配合密不可分，患者依从性 十分重要。年龄、职业、文化程度、经济收入、医疗费用来源情况等都影响患者 用药依从性。因此，作为一名临床药师，可通过有针对性、个体化的糖尿病教育 方式，解除患者疑虑，提高糖尿病患者的依从性。
例4，女，55岁，以AMI Killp 2级，2型糖尿病入院，患者10年前因糖尿病 视网膜病变行右眼摘除手术。入院前早餐前、晚餐前皮下注射门冬胰岛素各23 U~18 U控制血糖，自诉血糖控制良好。心肌梗死急性期过后，继续给子皮下注 射门冬胰岛素控制血糖。在治疗过程中，患者曾多次就诊调节胰岛素剂量，但血 糖一直不稳定，甚至有低血糖( 2. 7mmol/I)发生，血糖无法得到很好地控制。临 床药师发现后，与患者进行沟通，发现患者血糖控制较差的原因为:①患者对10 年前视网膜病变手术和此次心肌梗死心有余悸，将其归因于糖尿病，对自己血糖 过分担心，注射胰岛素时在医生调整剂量的基础上自行增加剂量;②患者对治疗 期间饮食控制的必要性、三大营养素摄入量占总热量的合适比例、理想体质量计 算和食品交换法认识程度很低，饮食没有严格地控制。找到问题根源后，临床药 师及时消除患者对糖尿病的过度顾虑，只要认真按照医嘱注射胰岛素，合理饮食， 就会提高生活质量且能减少糖尿病引起的相关并发症。对其进行饮食宣教，为患 者讲解饮食疗法在糖尿病治疗中的作用，制定了详细的饮食计划。主要包括:① 准确估算自己理想体质量，正确控制总热量;②指导患者合理制定每日3餐的分配 方案，即早餐1/5、中餐2/5、晚餐2/5或早、中、晚各占1/3;③选择血糖生成指数 低的食物和水果，鼓励多吃粗纤维、低热量食物;④讲解食物交换的目的和具体 方法，使用食物交换量表，制定食物交换食材的具体清单，包括食材的名称及分量;⑤强调对糖、脂肪、蛋白质三大营养合理分配，不要盲目节食导致长期营养 不良引发多种并发症，并辅以文字资料以备患者出院后继续使用。在多次耐心的 沟通后，患者接受了药师的建议，在以后的几天里，患者依从性有明显的提高， 血糖也得到了控制，血糖控制。
2讨论 AMI合并糖尿病患者有诸多特殊性，因此选择降糖药物需要考虑下述因 素:①药物的降糖疗效。糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病患者，而冠心病是最 常见的患病和死亡原因。这些患者需要接受不同的降糖治疗和心血管并发症治疗， 同时降低综合危险性，包括控制饮食、体育锻炼、戒烟、减轻体质量、降血脂等。
有证据证实，控制血糖对改善糖尿病的微血管并发症有保护作用，但是缓解大血 管并发症尚不确定，这些患者应当个体化用药。②药物对心、肾、脑等重要靶器 官的保护作用。如二甲双胍在治疗糖尿病中具有基石地位，最新的一项系统性回 顾分析表明，二甲双胍不仅能够减少心血管病死率，而且还能够减少AMI的发生 率。许多研究证实二甲双胍有益于心血管疾病，可使糖尿病的病死率降低。故对 于糖尿病合并AMI的患者，若无禁忌证，可以选择二甲双胍作为降糖治疗方案。
③患者对降糖药的耐受性。磺脲类药物存在原发性失效和继发性失效。继发性失 效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发性失效每年发生率为5%~10%联合 用药可以减少继发性失效的发生率。使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时， 可以与双胍类药物、噻唑烷二酮类。葡萄糖背酶抑制剂或胰岛素合用。同一患者 不可同时联合应用两种磺脲类药物，也不可同时用磺脲类及格列奈类非磺脲类促 胰岛素分泌剂。④降糖药与心血管药物的相互作用。除药物外，还必须加强对生 活方式的干预，如戒烟、减少钠盐摄入、限制饮酒、合理饮食、规律运动和控制 体质量等，这些非药物治疗手段不仅可以有效降低血糖，也会显著增强多种治疗 药物的作用。英国前瞻性糖尿病研究已经确切地证实，通过单纯的药物干预治疗， 在降低血糖的同时严格控制血压，对2型糖尿病人具有协同保护作用。另外，如 果患者同时伴有的超重、久坐、高血脂、吸烟等能够得到纠正的话，患者的预后 会好得多。对糖尿病患者的健康教育与药物治疗一样也是一种重要的治疗方法， 尤其是个体化的治疗教育，可以起到提高知识、培训技能以及改变行为的作用， 从而改善患者对治疗的依从性，提高治疗效果。临床药师通过参与AMI合并糖尿 病患者的治疗过程，运用药物治疗学、药效学及药动学等方面的专业知识，结合 临床治疗指南及中外专家共识，提出合理的药物治疗建议，可以改善患者用药的 依从性，减少药品不良反应的发生，提高临床药物治疗水平，充分展现了临床药 师所提供的药学服务的优势。