儿童保肝药的临床应用及探讨
儿童保肝药的临床应用及探讨 保肝药，通常指具有肝脏保护功能，或促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功 能、提高机体免疫力等功效的药物。目前在我国的保肝药物种类繁多，按照其作 用机制分为以下几大类：(1)解毒类保肝药物：此类药物可为肝脏提供巯基或葡 萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等化学反应，或者络合重金属， 通过尿液或胆汁排出体外，从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。代表药物有葡 萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽、硫普罗宁等。(2)促肝细胞再生药物：此类保肝药物 能加速修复肝细胞，刺激新生肝细胞的DNA合成，使受损的肝功能和酶活力恢 复正常，从而促进肝细胞再生。代表药物有促肝细胞生长素和多烯磷脂酰胆碱等。(3)促进能量代谢类药物：包括各种水溶性维生素、辅酶类和门冬氨酸钾镁等。
此类药物能促进肝细胞能量代谢，保持代谢所需各种酶的正常活性。(4)利胆类 保肝药物：可增加胆汁的分泌，缓解胆汁淤滞。代表药物包括熊去氧胆酸、腺苷 蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)等。(5)中草药及其提取物：以中医基础理 论为指导，具有抗病毒、降黄、降酶、抗肝纤维化、改善肝功能、调节免疫功能、 改善临床症状等作用，代表药物包括水飞蓟素、联苯双酯、甘草甜素等。
通过Pubmed 数据库笼统地以hepatoprotec⁃tive drug或liver protection drug 作为关键词进行文献检索，发现相关研究较少，大部分英文的研究由中国的医疗 机构发表。然而，使用保肝药或保肝在CNKI、维普等中文数据库检索，可检索 到大量的实验室和临床相关研究，保肝药在临床各个科室被广泛使用，尤其是肝 病及结核病等领域。
在儿科的临床实践中，保肝药物的使用仍较为广泛，例如在婴儿肝炎综合 征、药物性肝损(如抗结核药物所致肝损伤)、病毒性肝炎及各种不明原因肝功能 异常等疾病的治疗中使用保肝药退黄、降酶。本文以2种国内外研究较为深入的 保肝药为例，结合其有效性和安全性相关的实验室及临床研究证据，提出我们对 保肝药物使用的一些反思和建议。
1 SAMe SAMe是合成谷胱甘肽的前体物，在核酸、磷脂、组蛋白等的甲基化中作 为甲基的主要供体，参与多种重要的细胞反应。早期研究发现，在慢性肝病患者 体内SAMe水平显著降低，其确切的发生机制仍不明确。体内SAMe降低导致机 体在氧化应激及严重肝脏损伤时肝细胞的防御能力下降。此外，在肝损伤中， SAMe可调节体内促炎和抗炎细胞因子的平衡。研究显示，SAMe可减弱促炎细胞因子TNF-介导的肝损伤，同时，其可通过升高谷胱甘肽减少TNF-诱导的肝坏 死。
研究者使用脂多糖刺激小鼠的单核细胞株RAW264.7，发现SAMe及其代 谢产物在体内和体外均可减少TNF- 的产生，并可诱导抗炎因子IL-10的产生。体 外实验显示，SAMe可抑制胆汁酸诱导的肝细胞凋亡，但却会促进肝肿瘤细胞的 凋亡，产生这两种不同的效应的机制尚不完全清楚。目前，在中国、美国等国家， SAMe较为广泛地应用于慢性肝脏疾病的治疗中。
1 . 1 SAMe 和肝内胆汁淤积(intra-hepatic cho⁃lestasis，IHC) SAMe被应用 于各种慢性肝脏疾病的治疗中，其中，IHC似乎是其最大的适应证。许多疾病情 况下，胆汁流受损，导致毒性胆汁酸盐在肝内及血液中积聚，形成胆汁淤积。慢 性胆汁淤积可导致肝细胞的氧化应激、损伤以及胆管增生，最终引起肝纤维化。
研究显示，SAMe的缺乏将影响胆盐外运泵(bile salt export pump，BSEP)的活性， 引起IHC的形成。此外，胆汁淤积引起的肝细胞损伤通常与谷胱甘肽的缺乏相关， 而补充SAMe可帮助纠正谷胱甘肽缺乏。
动物实验显示，预先给予SAMe，再进行胆管结扎的小鼠，与直接进行胆 管结扎的小鼠相比，体内发生的氧化应激反应更弱，氧化谷胱甘肽与总谷胱甘肽 的比值更小。但该研究及另外1项相似的研究并未检测出胆汁淤积相关生化指标， 包括丙氨酸转移酶、碱性磷酸酶和总胆红素的差异，也未发现肝细胞坏死或纤维 化面积在两组中的差异。
有2项大型的临床研究纳入了不同病因引起的肝内胆汁淤积症患者。其中1 项多中心、双盲、安慰剂对照的研究纳入了220例肝内胆汁淤积症患者，试验组 给予口服SAMe1600 mg/d，与对照组比较，其胆汁淤积相关的生化指标显著下降， 疲倦和瘙痒的症状明显改善。随后另外1项研究中，640例肝内胆汁淤积症患者被 非随机分配到两个不同剂量组(500 mg/d，肌注和800 mg/d，静滴)，受试者多为 病毒性肝炎患者，60%存在肝硬化。该研究同样通过疲倦和瘙痒症状的改善及实 验室指标的好转来判断SAMe的有效性。研究发现，两组给药方案的有效性差异 无统计学意义，总计超过2/3的受试者报告有效。虽然这2 项研究都支持SAMe 用于治疗IHC，但2项研究都存在方法学缺陷，例如纳入标准不明确，同时，第2 项研究为非随机研究，且无安慰剂或标准药物的对照组。此外，还有数个小型的 临床研究以症状的严重程度作为终点指标评估SAMe的有效性。1项Meta分析纳 入了4个随机、安慰剂对照研究，其结果显示在IHC的治疗中，SAMe优于安慰剂， 能显著减轻瘙痒和降低血清胆红素水平。但是，各研究间具有较为明显的异质性。由于缺乏大样本、高质量的随机对照研究，同时，缺乏将SAMe与传统药物如熊 去氧胆酸比较的研究，关于SAMe治疗IHC的有效性及其与传统药物相比是否具 有优势，目前似 乎尚无确定性结论。
1 . 2 SAMe与病毒性肝炎引起胆汁淤积的病因众多，上述研究中也纳入了 病毒性肝炎的患者，也就是说，SAMe对由病毒性肝炎引起的胆汁淤积可能有效。
这方面的研究较为缺乏，国内学者比较了SAMe与传统中成药茵陈素在治疗慢性 病毒性肝炎并发肝细胞性黄疸中的疗效。其研究显示，SAMe能更加显著降低患 者的胆红素、转氨酶及碱性磷酸酶水平。但该研究方法学存在一定缺陷，例如未 说明随机方案的具体设计，未采用盲法，且对照组使用的中成药，其有效性尚不 确定。另外，该研究主要是对一系列生化指标的评估，而对临床症状的评估较少。
近几年的一些研究显示，SAMe在慢性丙型肝炎的治疗中可能是一种有效 的辅助药物，尽管其没有直接抗病毒的效应，但将其作为辅助治疗，可增加早期 的病毒学应答，可改善病毒动力学，增加早期和持续病毒清除率。研究者认为， SAMe或许将成为有效的辅助药物应用于丙型肝炎的治疗中，但这需要大样本的 随机对照研究加以证实。
2 水飞蓟素 使用天然植物成分作为疾病的辅助治疗，并非中国特色。中药保肝在许多 国家盛行。研究资料显示，在美国和欧洲，大约65%慢性肝病患者使用中草药制 剂;在德国，水飞蓟素的年消费总额达到18亿美元。在众多的保肝中草药中，研 究得最为深入的当属水飞蓟素。水飞蓟素从菊科药用植物水飞蓟中提取，主要成 分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等黄酮类物质，其作为保肝药 已经应用于临床几个世纪。
体外研究和动物实验探索了水飞蓟素的保肝机制。黄酮类物质可作为抗氧 化剂，减少自由基的产生，增加超氧化物歧化酶活性，增加组织中谷胱甘肽水平， 抑制脂质过氧化。同时，可以刺激肝细胞再生，通过稳定细胞膜阻止肝毒性物质 进入肝细胞，并能增加肝细胞蛋白的合成。研究显示，黄酮类药物可抑制白三烯 的产生，这可能是水飞蓟素具有一定抗炎和抗纤维化作用的机制之一。2007年的 1项研究显示，水飞蓟素在体外具有抗肝肿瘤细胞的特征;2010年的1项研究显示， 水飞蓟素中的多种有效成分均为HCV-RNA依赖的RNA 聚合酶抑制剂，暗示其可能具有抗丙型肝炎病毒的潜能。
水飞蓟素广泛应用于肝脏疾病的治疗中，如酒精性肝病、病毒性肝炎等。
人体环境毕竟与体外和动物体内环境不同，药物的有效性最终需要通过临床研究 加以证实。2005年，研究者系统评价了水飞蓟素对慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治 疗效果。结果显示，水飞蓟素或许能够降低慢性病毒性肝炎患者的转氨酶水平， 但似乎并不能减少病毒载量或影响肝脏的组织学程度。另外1项Cochrane的系统 评价纳入了13项随机研究，总计纳入915例酒精性肝病和(或)乙型或丙型肝炎患 者。对相关研究的方法学评价显示，相关研究的方法学质量不高：只有23%的研 究报道了足够的分配隐藏，只有46%的研究被认为实施了双盲。Meta分析显示， 水飞蓟素和安慰剂或者空白对照相比，在死亡率(RR 0.78，95%CI 0.53～1.15)、 肝脏疾病的并发症(RR 0.95，95%CI 0.83～1.09)以及肝脏组织学方面并无优势。
对13项研究的Meta分析显示，使用水飞蓟素，肝脏相关的死亡率显著降低(RR 0.50，95%CI 0.29～0.88)，但对几个高质量研究进行的亚组分析显示并无此效应 (RR0.57，95%CI 0.28～1.19)。此外，Meta 分析显示，使用水飞蓟素，药物相关 不良反应的发生率并没有明显增加(RR 0.83，95%CI 0.46～1.50)。研究者认为， 目前仍缺乏高质量的随机对照研究支持水飞蓟素在上述疾病中的使用。之后更新 的系统评价，结论并未改变。
研究者在接受化疗的急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童中开展了1项双盲的 随机对照试验，该研究纳入了50例ALL患儿，试验组在化疗同时接受口服水飞蓟 素保肝治疗，对照组给予安慰剂。在化疗的第28天，试验组和对照组的生化指标 丙氨酸转移酶、天门冬氨酸转移酶、胆红素无显著差异，但在治疗第56天，试验 组的丙氨酸转移酶显著低于对照组，而天门冬氨酸转移酶和胆红素并无显著差异。
研究者指出：水飞蓟素似乎可减轻化疗药物相关的肝毒性。
中国2010版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，目前并没有明确什么情况需 要给予保肝药物，对于丙氨酸转移酶显著升高或肝组织学提示明显炎症者，在抗 病毒治疗的基础上可适当选用某些保肝药物，例如甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、 多不饱和卵磷脂制剂等。指南强调，保肝治疗只是辅助治疗，不能代替抗病毒治 疗，不建议同时使用3种以上的保肝药物，以免加重肝脏负担。不同的是，在欧 洲肝病学学会(EASL)及美国肝病研究学会(AASLD)以及其他国外众多机构颁布 的指南中，均未提及保肝治疗。值得注意的是，目前国际上仍无有效的抗肝纤维 化的药物，也没有被广泛接受的，可限制肝细胞损伤的药物。
保肝药物的有效性和安全性仍需大样本、设计精良的随机对照研究加以证实，特别是对儿童，相关的研究甚是缺乏。由于儿童肝病的病因学与成人不同， 同时儿童药物代谢动力学以及药物相关不良反应与成人有较大差异，我们也呼吁 有更多的高质量随机对照研究在儿童中开展。此外，在国内，保肝药物安全性还 未引起足够重视。小柴胡汤在日本曾盛行一时，被作为肝病用药收入该国药典， 后来发现其可导致致死性的间质性肺炎。由于我国目前仍无完善的保肝药物使用 规范，临床使用时需特别警惕一些保肝药物潜在的副反应，权衡风险效益比后选 择应用。