浅谈经久不衰的阿司匹林:阿司匹林

浅谈经久不衰的阿司匹林

浅谈经久不衰的阿司匹林 阿司匹林是乙酰水杨酸, 相对分子质量180.16,一个非常简单的有机化合 物, 诞生一百多年来, 仍然被广泛地应用, 是个神奇的药物。

1 由天然产物水杨苷发明了阿司匹林 阿司匹林 的诞生起源于水杨酸的解热止痛作用, 后者可追溯到更久远的 柳树皮的应用。早在古埃及的Ebers 药书就记载了柳树皮的浸液可治疗风湿痛, 到18 世纪确定浸液中的有效成分是水杨苷 (2,salicin), 后来证明水杨苷在体内 水解成葡萄糖和水杨醇 , 水杨醇经体内氧化成水杨酸而发挥解热止痛作用。

1897 年德国拜耳药厂的化学家霍夫曼 (FelixHoffmann) 合成了水杨酸的 衍生物, 纯化后首次得到乙酰水杨酸, 其父率先用来治疗风湿性关节炎, 表明仍 有止痛效果, 而对胃的刺激性低于水杨酸。1899年命名为阿司匹林 (aspirin), 治 疗疼痛和解热, 在20世纪50 年代成为销售非常成功的药物。但是到20 世纪60 年代, 由于众多的解热镇痛药上市, 应用阿司匹林日益减少。

2 后继的非甾体抗炎药 由水杨酸和阿司匹林的引领, 研发出一批解热止痛药物, 被称作非甾体抗 炎药 (NSAIDs), 例如芳丙酸类药物布洛芬 (5, ibuprofen) 和氟比洛芬 (6,flurbiprofen);
芳乙酸类类吲哚美辛 (7, imdomethacin)和双氯芬酸 (8, diclofenac);
氨基芳甲酸类甲芬那酸(9, mefenamic acid) 和氟芬那酸 (10, flufenamic acid)等数十种, 作为解热镇痛药物, 阿司匹林失去了原有的优势。

3 发现阿司匹林抑制血小板的聚集 重新引起人们对阿司匹林的关注, 是临床发现长期服用阿司匹林的人极 少有冠状动脉阻塞和冠脉供血不足的症候, 继之发现阿司匹林具有阻止血小板 聚集, 防止血栓形成的作用, 这些与后来发现前列腺素、环氧合酶及其催化花生 四烯酸代谢有密切关系。1971 年John Vane (1982 年获诺贝尔奖) 发现了前列腺 素, 证明阿司匹林的作用是阻止前列腺素在体内的生成, 是由于抑制了环氧合酶 的缘故 (ShukerSB, et al. Science, 1996, 274: 1531)。环氧合酶是催化花生四烯酸合 成前列腺素的酶系。

花生四烯酸 (AA) 是组成细胞膜磷脂的降解产物, 在体内经过环氧合酶催化氧化, 生成PGH2, 再经一系列的生化反应, 生成前列腺素 (PGs)、前列环素 (PGI2) 和血栓烷A2 (TXA2) 等 (图1)。炎症细胞中含有大量的前列腺素, 阿司匹 林的抗炎作用在于抑制了前列腺素的生成。

阿司匹林抑制血小板聚集和血栓的生成是与PGI2 和TXA2 的生成相关。

就引发冠状动脉疾患而言, PGI2 具有舒张血管抑制血小板聚集的功能, 是花生 四烯酸好的代谢物;
TXA2 促进血管收缩和血小板聚集, 是坏的代谢物, 正常状 态下, PGI2 与TXA2 的功能处于相互制约状态, 维持血管的正常功能。阿司匹林 抑制环氧合酶的功能, 即使在低剂量下也阻断血栓烷的合成途径和血栓的形成, 并且由于以不可逆方式抑制环氧合酶功能, TXA2 的体内合成要等到新的环氧合 酶生成后才发生。然而PGI2 在其他组织仍可以产生, 从而对抗和压制了TXA2 的血栓形成。阿司匹林这个特异性功能开辟了预防性治疗心脏病和卒中的新适应 证。据不完全统计, 全球每年生产的阿司匹林4 万吨以上。

4 阿司匹林的作用机制 阿司匹林的解热止痛不是由于在体内水解成水杨酸而起效的, 所以不是 水杨酸的前药。它对环氧合酶的作用机制不同于水杨酸和其他NSAIDs。阿司匹 林与环氧合酶发生共价键结合, 是个不可逆抑制剂,而其他NSAIDs 与环氧合酶 都是可逆性结合。阿司匹林与环氧合酶的结合位点在花生四烯酸发生反应所处的 通道内, 苯环与Tyr348 发生 叠合作用;
1 位的羧基与Arg120 形成盐键 (其他非 甾体抗炎药的羧基也形成盐键);
2 位的乙酰基与丝氨酸残基Ser530 先发生氢键 结合, 然后乙酰基转移到丝氨酸的羟基上, 产生不可逆性结合, 乙酰化后的环氧 合酶失去了催化功能, 阻止了后续的级联反应(Tosco P and Lazzarato L. ChemMedChem, 2009, 4:939)。从有机化学反应分析, Ser530 的羟基被阿司匹林的 乙酰 (氧) 基酯化, 即在脂肪醇羟基与酚羟基酯之间发生了不可逆性的酯交换, 通常这是很难进行的有机反应 (充其量呈可逆的平衡态), 但何以在环氧合酶的 活性中心处发生这是因为该不可逆反应的推动力 (driving force) 是诸多氢键、盐 键、 相互作用, 以及某些氨基酸残基的协同作用, 不仅提高了乙酰基的亲电性, 也提升了Ser530 羟基的亲核性。烧瓶中的有机反应没有这样的微环境。

阿司匹林作为超小分子 (相对分子质量低于200) , 结构中没有冗余的原 子, 分子的每个组成部分都为参与结合和反应出力, 因此阿司匹林具有不可复制 性, 上百年来没有类似的药物跟踪和超越, 这个神奇的分子迄今无可替代。