二十一世纪的放射肿瘤学
二十一世纪的放射肿瘤学 1894年伦琴发现了X射线，1897年居里夫人发现了放射性同位素镭。此后一百年来，随着物理与生物科学理论的完善，特别是近30年来科学技术的快 速发展，放射治疗己成为肿瘤的三大主要治疗手段之一。作为一种局部治疗手段， 放射治疗的目的在于通过提高靶区剂量和(或)减少靶区周围正常组织放射损伤， 从而不断提高治疗的局部控制率，以进一步提高生存率和(或)改善生存质量。大 量的工作也都围绕这一目的进行。
放射肿瘤学从根本上讲是一门综合科学，在新世纪里，与其他学科的 综合仍将是非常重要的发展形式，主要表现为：(1)解剖学影像与功能学影像的 综合;(2)物理学与生物学的综合;(3)多种治疗模式的综合。这些综合的特征具体将 通过以下几个方面表现出来。
一、调强放疗 IMRT是三维适形调强放疗的简称，属于精确放疗的范畴。适形调强 放疗由Bjarngard、Kijewski、Chin等于20世纪70年代末、80年代初提出。近10年 来，随着计算机技术及放射治疗计划系统的飞速发展，这一技术己引起放射治疗 界的广泛重视，并开始应用于临床。随着放疗技术的发展，精确放疗己经在逐渐 取代常规放疗技术。
IMRT与常规放疗相比有很多优势：(1)采用了精确的定位和体位固定 技术如体膜和负压袋固定，利用CT或MRI三维重建定位，大大提高了定位和照 射精度。(2)采用了精确治疗计划，即逆向计算，从而实现了治疗的自动优化。(3) 采用了精确照射，即能够优化配置射野内各线束的权重，使靶区的形状和高剂量 区分布的形状在三维方向上与靶区的实际形状相一致，因此其剂量分布的适形程 度更高，从而可以较大幅度地増加肿瘤剂量和减少正常组织的受量。(4)可在一 个计划中同时实现大野照射及小野的追加剂量照射 (simultaneouslyintegratedboostingSIB)使不同靶区获得相应所需要的剂量，同时缩 短了治疗时间，具有重要的放射生物学意义。IMRT是米用精确定位、精确计划 和精确照射的方式，其结果可达到“四最”的特点，即靶区接受的剂量最大、靶区 周围正常组织受量最小、靶区的定位和照射最准确以及靶区内的剂量分布最均匀。
其临床结果可明显増加肿瘤的局部控制率，并减少正常组织的损伤。
IMRT的实现方式包括：(1)二维物理补偿器;(2)多叶准直器静态调强;(3)多叶准直器动态调强;(4)断层治疗技术;(5)电磁扫描调强等。目前，利用 IMRT治疗头颈、颅脑、胸、腹、盆腔、乳腺等部位肿瘤的研究均己得出肯定性 结论。Zelefsky等采用IMRT和三维适形放疗分别治疗前列腺癌患者，在照射剂量 相同(81Gy)的情况下，IMRT靶区剂量的分布明显优于3D-]RT，IMRT组的直肠反 应发生率也明显低于3D-CRT组。利用IMRT将前列腺癌照射剂量提高到86.4Gy 周围正常组织的剂量未増加。利用MRT治疗头颈部肿瘤，不但可更好的保护腮 腺、脑干等重要器官，而且若采用SIB技术可进一步提高效率，Butler等应用该技 术治疗20例头颈部肿瘤，结果令人鼓舞。利用IMRT技术进行乳腺癌保乳术后放 射治疗，可改善靶区剂量分布，对肺组织和心脏的保护效果更好。Smitt等利用 SIB技术治疗乳腺癌，与传统方法相比，患者心脏和肺的受照体积减少，缩短了 总治疗时间，提高了原发肿瘤区的生物效应剂量。我院采用SIB技术治疗鼻咽癌、 乳腺癌、食道癌和肺癌等，己得到肯定的效果。目前，采用正向计划的CRT和IMRT, 其治疗效率己得到了很大程度的提高，而逆向计划的实施和验证问题仍有待进一 步研究。
IMRT属于新兴的、正在发展中的技术尚需在计划系统、计划制定、 不同临床情况下的计划选择、质量控制、计划实施及与之相应的放射生物学等方 面做大量的研究工作。肿瘤放疗医师和放射物理师对IMRT潜在优势的深入认识 己成为推动这一技术进一步发展的重要动力。尽管其技术复杂，但由于计划制定 及计划实施的自动化特征，特别是随着逆向计划系统软件的进一步发展及临床研 究和应用的不断深入，其效率将会明显高于传统的放疗方法。无容置疑，由于 IMRT潜在的高效率与高效益，它必将成为今后放射治疗的主流形式。
虽然IMRT的适形程度越来越高，但也存在许多不确定因素，如目前 的医学影像设备尚不能显示病变的确切范围、治疗时患者及内脏器官的运动、个 体间剂量效应的差异、肿瘤内不同克隆对剂量反应的异质性、剂量计算的不确定 性及剂量分割方案的生物不确定性等，这些因素限制了这一新技术的应用，在今 后的工作中如何减少这些不确定性，将在很大程度上决定着IMRT及其潜势的发 展。
二、影像学指导的放疗和适应性照射 提高肿瘤放疗控制率的方向是剂量的提高。然而众所周知，由于肿瘤 及周围正常组织的空间位置在治疗中以及治疗间可随时空变化而变化，如果对这 些变化及误差不给予充分的重视，必将影响肿瘤实际照射剂量的分布，造成肿瘤 脱靶和(或)正常组织损伤増加，从而降低精确治疗的效果。放疗过程中的不确定性潜在影响因素可归纳为两个方面：(1)系统射野位置误差:指由于在影像诊断和 计划阶段及实际治疗阶段的错误资料传送以及设计、标记或治疗辅助物如补偿物、 挡块和制动系统的位置错误;(2)随机射野位置误差:指由于技术员在进行每一次 治疗时的摆位状态和分次治疗时患者解剖位置的变化，如呼吸运动、膀胱充盈程 度、肿瘤的増大或缩小等引起的差异。上述误差将对肿瘤靶区及周围正常 组织的物理和生物剂量分布产生明显的影响，在适形调强治疗中这种 影响更为明显。精确的治疗计划和剂量传输技术可减少受照体积，改进剂量分布， 提高治愈率。照射野的质量保证有赖于射野验证片或图像验证，这是调强放疗极 其重要的质量评价和控制(QA/QC)项目。
通过70余年放射治疗实践的发展，患者定位与固定装置的发展日趋完 善。近年来，电子射野系统(EPID)、CT等设备己可对靶区的不确定性进行更精 确的研究，并通过离线和在线的方式进行校正。
目前，在多数加速器上均可安装EPID设备，先进的EPID设备还可进 行剂量分布计算和验证。最新型的CT加速器也己投入临床应用。呼吸控制系统 也已有市场化产品。如将治疗机与影像设备结合在一起，每天治疗时采集有关的 影像学信息，确定治疗靶区，做到每日一靶，可称为IGRT。在治疗的前若干次 治疗中，每次行一次影像学检查，并通过放射计划系统研究其计划靶区，然后综 合分析这若干次的结果，确定最终的修正后计划靶区(confidencf-lim-itedPTV)， 可称为ART。ART还有另外一种形式，即通过与治疗机形成反馈回路的运动探测 器，检测器官运动情况。当靶区运动超出照射区域时，反馈信号将使照射自动停 止以进行靶区校正。
在器官运动方面，呼吸运动的研究最为深入。Shimizu等报道呼吸运 动引起的肿瘤动度平均为6.4mm。Ekberg等报道呼吸运动加上摆位误差，靶区动 度在不同方向上分别为7.5~10.3mm。作为体内运动幅度最大的器官，肺的运动影 响到肺、纵隔、胸膜、肝和上腹部肿瘤。呼吸运动的控制主要有以下两种方式：
(1)限制患者:即利用呼吸控制技术与现代加速器配备，使患者自计划到治疗实施 中呼吸运动达到一致性。(2)限制机器:即设置一个呼吸探测器监测呼吸，当呼吸 动度超出限定范围时，照射自动停止。Shimizu等报道通过呼吸门控的方法，可 以使肿瘤在各个方向上的运动减少到5.3mm以下。Hanley等应用深吸气末呼吸控 制系统，使肿瘤在各个方向上的运动从10~20mm减少到2~5mm。Venden等在胸 部放疗中利用EPID实时矫正摆位误差，尽管延长了治疗时间(65%)但减少了61% 的治疗误差。Yan等在前瞻性研究中证实，ART可有效地应用于常规放疗中，大大提高治疗的精确性。
在提高治疗精度的工作中，提高摆位的准确性、患者体位的充分固定、 靶区的不断修正仍是基础性的工作。针对我国国情，EPID还远未普及，而在临 床工作中普及上述基础技术其意义更大。
三、生物适形放射治疗 一般来说，断层影像如CT、MRI用于描记肿瘤靶区，照射野应完整 覆盖计划靶区(FTV)并给予均匀剂量。外照射计划中PTV内剂量均匀的要求是非 常传统和保守的。在前列腺癌的放疗中，由于传统影像学技术的限制，我们不能 充分地显示癌组织与正常前列腺组织的差异，而将整个前列腺纳入靶区，这与放 射治疗的理论并不一致。更重要的是，大量研究表明，在靶体积内，癌细胞的分 布是不均匀的，由于血运和细胞异质性的不同，不同的癌细胞核团其放射敏感性 存在相当大的差异，而如果给整个靶体积以均匀剂量照射，势必有部分癌细胞因 剂量不足而存活下来，成为复发和转移的根源。但若整个靶区剂量过高，会导致 周围敏感组织发生严重损伤。另外，靶区内和周围正常组织结构的剂量反应和耐 受性不同，即使是同一结构，其亚结构的耐受性也可能不同，势必对放疗方案的 制定产生影响。以上这些，只有通过更先进的影像学和生物学技术的紧密结合， 才能更有效地确定。
近年来，以正电子发射断层(PET)、单光子发射断层(SFECT)和核磁波 谱(MRS)为代表的功能性影像技术有了长足的发展。利用1SFDG-PET可以反映组 织的代谢情况，己经成为目前最为成熟的功能性景影象技术。如通过乏氧显像剂 如氟硝基咪唑(18-FMISO)可以对肿瘤乏氧进行体外检测，通过"C-蛋氨酸可检测 肿瘤蛋白质代谢，通过1SF-胸腺嘧啶核苷可检测肿瘤核酸代谢。目前研究表明， PET的应用可改变30%肿瘤的治疗方案。而且随着CT-PET的方向。
功能性核磁共振(MRI)技术的研究也引人注目。核磁光谱成像可以提 供很多与生物分子有关的、丰富的生物学信息，包括水、脂质、胆碱、柠檬酸、 乳酸、激肽等，使影像诊断进入分子时代。MRI可显示脑功能，反映氧供和血管 生成状态，从而为脑外科和脑部放疗提供重要信息，使脑重要功能区得到最大程 度的保护。利用特殊的脉冲回波动态成像技术，可以扫描组织血液灌注、血脑屏 障渗透性，不但可区分正常组织和肿瘤组织，还可评估肿瘤的类型及分级，预测 和评价疗效。功能性影像学在临床的应用己经研究了很多年，但在改变放射肿瘤学 实践方式方面只是刚刚开始，其对放射肿瘤学影响力可能会远远大于肿瘤学其他 方面。
Ling等早在1993年就提出了多维适形放疗的概念，近期又提出了生物 学靶区(BTV)的假说。根据这一理论，生物靶区的定义可初步总结为:由一系列肿 瘤生物学因素决定的治疗靶区内放射敏感性不同的区域。这些因素包括：1)乏氧 及血供;(2)増殖、凋亡及细胞周期调控;(3)癌基因和抑癌基因改变;(4)侵袭及转移 特性;等等。这些因素既包括肿瘤区内的敏感性差异，也应考虑正常组织的敏感 性差异，而且这些因素的作用均可通过先进的综合影像学技术进行显示。最新的 研究初步证实了其可行性和广阔的发展空间。
MRS、PET、SFECT等影像可反映器官组织功能的特点，属功能影像 的范畴;而X线、CT等以密度改变为主要基础，主要反映形态解剖结构变化，属 解剖影像范畴。这两种影像技术的密切联系，将是未来影像学的发展趋势。目前 己经广泛开展的图像融合技术的研究，正是这一发展趋势的体现。在未来几年， 研究功能-解剖图像的真正融合方法仍将是影像学研究的重要内容。这些图像融 合技术也肯定能应用于放射治疗计划系统中，成为多维治疗计划的基础。
目前，IMRT的发展使放射治疗剂量分布的物理适形达到了相当理想 的程度，而生物功能性影像则开创了一个生物适形的新时代，具有物理适形和生 物适形紧密结合的多维适形治疗将成为新世纪肿瘤放射治疗的发展方向。Chao 等采用Cu-ATSM作为PET乏氧示踪剂，在头颈部肿瘤进行了体模及人体研究。结 果显示，利用Cu-ATSMPET及逆向计划系 应用可大大提高图像性能，使融合影像将成为新的统(腦，叫)，在哪 接受，的同时，哪显示的乏氧靶区剂量可达到80Gy而腮腺剂量大多低于30Gy。
这一研究结果证实了乏氧生物调强的可能性。California大学的研究人员将质子核 磁光谱成像应用于前列腺癌放射治疗计划和治疗评估。在肿瘤区胆碱的相对浓度 较高，而正常前列腺组织和良性増生区的柠檬酸浓度较高。基于这一区别，他们 正在进行一项临床试验，利用IMRT计划对高胆碱或柠檬酸区域给予更高剂量的 照射，这同样是基于生物适形调强的治疗模式。
四、放射増敏 自上世纪60年代初开始使用化学方法増加肿瘤放射敏感性以来，以乏氧细胞増敏为重点的放射増敏研究一直是放射肿瘤学的重要方面。辐射増敏剂可 分为六大类:DNA前体类似物、DNA修复抑制剂、含碘化合物、巯基结合剂、DNA 结合剂和乏氧细胞増敏剂。传统的放射増敏剂主要包括两大类：(1)亲电子硝基 化合物：以MISO及其衍生物为代表，但神经毒性限制了临床应用。新型的药物 如SR-2508、A(-2123等増敏效率更高，毒性低，己进入或完成了临床试验。(2) 生物还原活性物：目前研究以最为引人注目。TPZ最早由美国斯坦福大学开发， 对乏氧细胞有选择毒性，效应比达50~150。在多中心n期随机临床研究中，TPZ 与顺铂联合治疗可明显提高非小细胞肺癌的疗效。TPZ与顺铂及放疗并用治疗头 颈部肿瘤的I期临床研究己取得了较好的初步结果。理想的辐射増敏剂最好能满 足以下要求：(1)对肿瘤细胞有辐射増敏作用，而对正常细胞不増敏;(2)对正常组 织无毒性或毒性很低;(3)有合适的脂水分配系数，能透入肿瘤细胞和乏氧区，而 不分布或少分布到易引起毒性反应的正常组织;(4)化学性质稳定，生物半衰期适 当;(5)在整个细胞周期均有效;(6)分次治疗如2Gy时，有増敏作用。从以上要求来 看，目前己有的増敏剂还不能完全达到上述要求。
辐射増敏剂不一定局限于化学合成药物，从辐射敏感性的分子基础着 手，找到临床确实可用的辐射敏感性修饰剂是很有希望的。特别指出的是，近年 来随着人类基因组计划的初步完成及后基因计划的开展，肿瘤基因治疗日益受到 重视，基因水平的改变不仅是预测肿瘤放射敏感性的重要指标，更可成为修饰放 射敏感性的关键靶点。其重点可归纳为以下几个方面。
1.抑癌基因増敏:抑癌基因的失活不但是肿瘤 因素。目前的研究主要以p53为重点。回顾文献认为，p53是人类肿瘤 中影响细胞生物学和辐射反应的最普通的突变基因。目前采用腺病毒载体转染野 生型p53基因治疗联合放疗，在前列腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌和胶质瘤等的 体内外研究中均证实，野生型p53转染后表达稳定，无明显毒性，抑瘤效果明显， 而且可増加放射抗拒性肿瘤的放射敏感性。抑癌基因p16的基因治疗联合放疗増 敏也得到了肯定。目前，在肿瘤的基因治疗临床试验中，抑癌基因治疗占多数， 因此抑癌基因増敏将成为今后重要的联合治疗模式。
2癌基因与放疗増敏:Pirollo等提出了一个信号转导模型试图，以解释 癌基因与辐射敏感性的关系，认为癌基因iaf、mos、PKC在此途径中起中心作用， 其上游的一些癌基因下游的基因(ets、myc)也影响放射敏感性水平。目前，干预 癌基因表达以修饰辐射敏感性的途径主要有以下方面：(1)导入癌基因的反义核 酸;(2)阻断癌基因表达通路。后者的进展尤其引人注目。例如：针对ras活化的法尼西转移酶抑制剂(FTIs)可提高ras突变肿瘤细胞的放射敏感性，FTI与放疗联合 治疗头颈部肿瘤己进入临床试验阶段。此外，HER-2/neu基因的单克隆抗体可増 加乳腺癌细胞的放射敏感性。随着抗HER-2单抗Heiceptin通过FDA批准上市，乳 腺癌治疗出现了新的模式，被称为乳腺癌治疗的又一里程碑，其放疗増敏作用也 在研究中。
3.自杀基因増敏：自杀基因是指编码产生将无毒性前体药物转化成毒 性产物的酶的基因。目前研究较多的是腺苷激酶基因TK和胞嘧啶脱氨酶基因CD。
近年来，研究人员将其与放疗相结合，一方面通过自杀基因提高放射敏感性;另 一方面，利用辐射可实现对自杀基因体内表达的时控调控，提高基因转移的靶向 性和效率。目前，自杀基因联合放疗的研究在美国己进入临床试验阶段，将成为 一种非常具有潜力和临床应用价值的治疗手段。
4DNA损伤修复基因与放射増敏:近年来，随着ATM、Ku、XRCC等 DNA修复相关基因功能的阐明，通过此途径修饰细胞的辐射敏感性成为可能。
Fan等利用腺病毒载体将ATM反义RNA导入前列腺癌PC-3细胞(p53突变型)，其放 射敏感性明显増强。Ma-rangoni等利用pcDNA3载体将Ku86反义cDNA导入SV40 病毒转化的MRC5V1人纤维母细胞系，发现细胞修复障碍，放射敏感性増强。当 然，由于人体放射高放射敏感性的干预性研究还有待突破。
在21世纪里，随着基因组计划的最终完成、人体辐射损伤及修复机制 的最终诠释以及基因治疗技术的完善，基因増敏必将成为放射増敏的重要形式。
同时也需要指出，放射线与上述影响放射敏感性的基因及因子之间的作用是相互 的，在放射治疗过程中，这些基因和因子的表达情况也会发生变化，而且目前对 联合治疗的临床疗效还缺乏可靠的评价手段。在新的世纪里，分子靶向治疗、分 子影像学与适形调强治疗的进一■步结合，势必能进一步提高放疗的疗效。
应当指出的是，放射肿瘤学的发展离不开其他学科的发展，如影像学、 放射生物学、分子生物学和计算机科学等。随着放射治疗技术的进一步完善， CT模拟(包括模拟治疗同机设备)将成为常规方法;
适形调强放疗计划系统将利用综合性(解剖学与生物学影像融合)影 像，使计划功能及优化过程更全面;新型的调强放疗设备将可利用多种放射线达 到多维适形照射;以EPID及功能检测为代表的靶区检测与反馈体系将进一步保证 治疗的精确性;新型放射増敏剂及保护剂的临床推广将进一步提高肿瘤放射敏感 性，并降低正常组织损伤;各种治疗方案将通过循证医学的方法进行论证和分析。有人曾大胆的预言，放射治疗学、肿瘤外科等治疗模式随着肿瘤病因的明确，将 被病因预防、基因治疗等模式成功代替，其有可能在不远的将来退出历史舞台。
可喜的是，在国内科学工作者的共同努力下，相关基础研究的水平在近年来与国 际先进水平越来越接近，有些己经达到国际领先。展望未来，我们充满希望。