达比加群酯的合成方法研究进展
达比加群酯的合成方法研究进展 抗凝血药是一类通过影响凝血过程某些凝血因子，阻止血液凝固的药物， 主要用于防治血栓栓塞性疾病及其并发症。达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公 司研发的一种新型非肤类直接凝血酶抑制剂，于2008年在欧盟获准用于全髓或全 膝关节置换手术后静脉血栓的预防;2010年获得美国FDA批准上市，用于减少非 瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防[l];2013年获我国食品药品监 督管理局颁发的进口药品注册证。达比加群酯是一种前药，本身没有活性，口服经胃肠吸收后，在肝脏中迅 速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群(Dahigatran)，水解过程如下所示。
后者通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白， 从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
达比加群酯具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优 点，其合成受到国内外研究人员的广泛关注，己报道多条合成路线。本文综述了 达比加群酯的合成方法。
1达比加群酯的合成方法 1. 1直接合成法 Haul等最先合成了达比加群酯，并发现它的优异抗凝作用。其合成路线是 以肖基4-氯苯甲酸(2)为起始原料，首先与甲胺水溶液缩合得4-甲氨基-不肖基苯 甲酸再经氯化亚飒。
达比加群酯的合成路线氯代，然后与氨基)丙酸乙酯缩合得3-(4-(甲基氨基) 一不肖基W-(毗咙2长基)苯甲酞氨基)丙酸乙酯(6)。化合物6经把碳催化氢化得3- [(3氰基4一甲基氨基苯甲酞)毗咙2基氨基]丙酸乙酯(7)，后者再经N-( 4债氯基苯 基)甘氨酸(8)酞胺化，然后闭环得到氰基化合物9，化合物9相继用氯化氢的饱和 乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液处理，发生Pinned反应制得眯类化合物10，然后与 氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯(1)。该方法的优点是操作简便、条件温和、 成本较低，缺点是制备酞氯需使用二氯亚飒，成眯反应需要通入干燥氯化氢气体， 两者具有强腐蚀性和刺激性，后处理麻烦且污染环境。此后的一些合成方法基本 上都是在此基础上进行改进而得到的。1. 2成盐法 由于合成路线1的中间体都需要柱色谱分离，不能满足大规模工业生产的 需求，又由于化合物6,9,10都具有一定的碱性，所以对上述中间体进行成盐纯化。
如下所示，化合物4和5酞化后，制成化合物6的盐酸盐化合物6t用连二亚硫酸钠 还原后得中间体7，再与化合物8缩合、闭环、加入草酸成盐得化合物9，然后依 次同饱和氯化氢的乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液反应得化合物10的盐酸盐化合 物10，最后与氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯。
程青芳等将化合物，用复合催化剂催化水合阱替代连二硫酸钠还原，反应 时间由10h缩短至2h，用乙酸乙酯萃取产物进行后处理，避免了柱色谱纯化，收 率由65%提高至86 %;同时选用廉价的DIEA替代昂贵的}或HOST及EDCI制得化 合物9，向化合物9粗品的乙酸乙酯溶液中滴入丙二酸的乙酸乙酯溶液，搅拌0. 5h 抽滤得化合物9的丙二酸盐化合物9，收率76 %。
1. 3嗯二哩保护法 在合成路线2中，多种中间体的纯化避免了柱色谱分离，操作方便，并且 能够获得高质量的目标产物。但是在化合物9合成化合物10的过程中依然使用了 大量强腐蚀性的氯化氢气体，生产操作复杂，为了避免此问题，勃林格殷格翰公 司发明了制备眯类化合物的替代方法A哩保护法。如左下所示，4接又基苯甲睛 (12)与盐酸轻胺和乙醇钠反应得4接又基节氨肪(13)，再依次与乙醇钠和碳酸二甲 酯( DMC )反应制得嗯二哩琳酮化合物14，再和澳乙酸乙酯反应，得仲胺类化合 物15，经碱水解、与化合物7缩合得苯并咪哩类化合物17，经把碳催化氢化后与 乙酸或对甲苯磺酸成盐得化合物18或19，在碱性条件下与氯甲酸正己酯(11)反应 制得达比加群酯。此合成路线的优势是避免了使用强腐蚀性的氯化氢气体，缺点 是操作步骤繁杂，需要进一步研究以适用于工业生产。
以上合成路线的最后一步都使用了不稳定的氯甲酸正己酯(11)，而在生产 化合物11的过程中需要使用剧毒物质光气或三光气，该生产操作带来潜在的危险， 辛见发现如果用性质稳定的一甲酸己酯(20)代替化合物11，会给生产带来极大的 便利。
1. 4收敛性合成法 Frieda等报道的合成工艺如下所示，4氰基苯甲眯(21)和化合物11反应制得酞眯类化合物22，化合物7和氯乙酸(23)缩合成苯并咪哩衍生物24，化合物22和 24反应制得达比加群酯，此路线改用新的起始原料，用卤代乙酸或卤代乙酸配来 合成化合物24，替代了偶合剂，更有效地合成了达比加群酯，节省了成本，并且 此路线为收敛性合成收率高。
2展望 目前临床上应用最广泛的口服抗凝药华法林尽管疗效确切，但其治疗窗窄、 需要频繁的血液监测来调整剂量、与多种食物或药物存在相互作用从而使其在临 床应用上受到限制[[I]。近几年中许多新型的口服有效的抗凝血药物己经开发出 来，其中达比加群酯作为新型直接凝血酶抑制剂，有固定剂量服用、无需剂量调 整及实验室监测、药物相互作用少等优点，成为抗凝药物研究的重大进展，随着 研究的深入，其应用范围也会不断扩大，它的诞生将终结华法林时代。因此采取 不同思路来设计达比加群酯的合成路线，开发高产率、低成本、低污染的制备方 法将拥有广阔的前景。