深部浸润型子宫内膜异位症诊治进展
深部浸润型子宫内膜异位症诊治进展 宫内膜异位症（内异症）是育龄妇女(25〜 45岁）的常见病、多发病， 发病率约10% ~ 15%，在 内异症中，深部浸润型子宫内膜异位症(deep infil¬trating endometriosis，DIE)在内异症中占 20% ~ 35% [l-2,o内异症致患者不孕率达30% ~ 50%，70%患者 伴有不同程度及不同部位的疼痛，包括各种盆腔 痛，如排便痛、 肛门坠痛、性交痛以及慢性盆腔 痛。对患者生活质量及身心健康造成严重影响 *5]o现结合文献对DIE的诊治进展做一综述。1 内异症发病机制及病因学相关研究 1.1基因分型研究有研究利用大规模的基因芯 片分型发现，与内异症相关 的新编码改变大多与 C 16orf89基因功能缺失有关；
CEACAM5基因编码 与细胞 黏附有关的糖蛋白在肿瘤发生中起作用， 是内异症高度的生物学候选分子标志。
内异症的 全基因组关联研究(GWAS)的荟萃分析，纳人了共 计11506例患者和 32678例对照者的4个GWAS研 究和4个重复研究，结果发现，9个基因位点与中 重 度内异症的相关性更强，可能影响内异症的进展。
1.2免疫和干细胞研究澳大利亚的著名学者 Caroline Gargett在巴西圣保罗 第12届世界子宫内 膜异位症会议上报告了内异症患者逆流经血中的 克隆源性 细胞表面W5C5+子宫内膜间充质干细胞 (eMSC)和表面标记marker+子宫内膜上 皮祖细胞 (Eepc)在内异症患者的腹水中更容易存活，使得内 异症病灶有可能形 成 。美国学者就免疫和子宫内膜干细胞与内异症的关系进行了主题演讲。
还有学者分别报道了内异症患者子宫自然杀 伤(NK)细胞功能失常， 通过S0X2、LIFR和P0DXL 基因Notch途径能降低子宫内膜上皮细胞的干细 胞特 性，以及神经排斥因子、调节NK细胞和T淋巴 细胞相关的细胞因子与月经周期 相关的循环中的 树突状细胞、病灶局部的血管紧张素受体1、2 mRNA表达水平 等与内异症的发病相关。
2 DIE分期与分型目前仍沿用美国生育学会修订的rAFS内异症 分期标准[7]。DIE的分期是 第12届世界子宫内膜 异位症大会的热点之一，德国学者建立以“EC0- systerm” 评价DIE, “E”为内异症范围，“C”为患者 主诉，“0”为患者之目标，每项评0 ~ 2 分，按综合 评分制定治疗决策，4分为两种治疗方案之分界 线，但这种评价标 准仍需要大量的临床研究加以 验证。
北京协和医院将盆腔DIE分为3型：（1)单纯 型（未累及穹窿及直肠）。
（2)穹窿型（浸润阴道穹 窿病灶）。（3)直肠型（浸润直肠，伴或不伴穹窿浸 润)。
此3型的临床症状之间有一定的特殊性，穹 窿型者(性交痛及肛门坠痛发生率高）， 直肠型者 (排便痛发生率高，而且病程长)。
3 DIE诊断 3.1询问有关内异症的疼痛病史有无性交痛、 尤其深部性交痛;有无尿频、 尿急、尿痛及血尿;有 无排便痛、血便及便条细小；
有无痛经及严重程度;有无不 孕、年限，治疗情况均需详细记录。
3.2妇科双合诊及三合诊检查内异症尤其Dffi 子宫多为后倾粘连，活动受 限，子宫直肠窝及骶子 宫韧带有触痛性结节。通过妇科双合诊及三合诊 基本上 可以了解整个盆腔情况，尤其对疑有DIE的 患者，必须作三合诊检查，妇产科 医生经常作三合 诊判定胎头下降及宫口开大情况，以一指按2cm 估算，如经三 合诊查知阴道直肠隔厚度大于半指 且有触痛，基本可认定为DIE[I，]。
3.3影像学检查 3.3.1超声检查包括经阴道超声(TVUS)、腹部 超声（TAS)、经直肠超声 (TRS)和直肠内镜超声 (EUS)检查。经阴道超声DIE表现为一个不规则 的低回声 包块，伴或不伴强回声光点反射，TVUS 可以探测整个盆腔内脏器。直肠内镜超 声(EUS) 可以直接观察直肠腔内形态，并可以同时做超声 扫描，以获得肠壁各 层次特征的超声图像，超声内 镜引导下的细针穿刺技术，可以应用于直肠内异 症活检。经阴道超声不足之处是难以评估高于直肠与 乙状结肠交界处以上的病 灶，而且不能精确地判 定直肠壁受浸润的程度。文献介绍了 DIE有无直肠浸润的TVUS检 查方法，并且可以决定浸 润的程度，以阳（阴）性、 低分辨率(lower resolution，LR)值表示。如DIE浸润 直肠壁时，则LR+ 8 ~ 48;如LR- 0.02 -0.1，则可除 外直肠壁的浸润。
3.3.2 CT检查CT增强造影往往不能清晰显示 肠管形态，因此联合应 用“水灌肠”时肠管膨胀的 显示方法，可以获得多个增强显示的结肠薄层图 像。
肠道子宫内膜异位症，根据病灶大小和浸润 深度的不同，表现为邻 近或穿透增厚肠壁的阳性 增强的固体结节，多阶段CT结合结肠扩张照影 (MSCTe)检查诊断肠道内异症患者的敏感性为 98.7%，特异生为100%，阳性预 测值为100%，阴性 预测值为95.7%。
3.3.3磁共振成像(MRI)检查MRI成像特征根 据病灶、类型有所不同， 对于DIE下方以及侵犯的 脏器如:膀胱、肠管内异症的诊断，敏感性较高，但 对 盆腔广泛性病变的诊断敏感性较差。MRI在诊 断DIE病变时，并不十分理想，其 原因在于DIE病 灶中纤维化组织形成较多，纤维间质的信号强度 近似于肌肉组 织，若出血囊小或无出血囊时，MRI 难以识别DIE病变，另外MRI距肛门8cm以 上的肠 内异症结节难以识别，因此对MRI的选择应慎重， 但MRI对子宫腺肌瘤 的诊断十分准确。
3.4 血清学检测 3.4.1CA125检测CA125在上皮性卵巢肿瘤中高表达，在严重的DIE病例中 可能升高，但非特异 性。CA125检测值可以评估药物治疗效果，有效则 降低;
可以用作评估DIE手术后病情有无复发，如 有复发则其值升高["3.4.2抗子宫内膜 抗体(EMAb)在DIE患者中 EMAb检出率在80%左右，在育龄妇女的血清及腹 腔 液中很少检出EMAb，目前正在研究。4 DIE治疗 4.1手术治疗在第12届世界子宫内膜异位症 会议上，内异症手术治疗也是 热点，其手术治疗更 趋于保守，更加关注患者整体的生命质量。
对DIE病灶的处理主要以腹腔镜手术为主，分 离脏器粘连，恢复正 常解剖状态，尽可能切除病 灶，减轻患者疼痛，改善不孕症的生育功能。根 据 北京协合医院对单纯型内异症手术切除率达 95.1%，观察3年病情复发率达5.6%， 相对累及脏 器的DIE手术，切除率低，并发症也大，应充分评估 而行。
保守性手术是治疗内异症常用的手段，但术 后病灶和症状的复发逐 年升高，术后1年复发率占 8% - 10%，2年复发率约20%，5年累计复发率达 40% - 50%[10]。因此，术后药物控制复发十分重要。
肠道子宫内异症并非孤立，是盆腔DIE —部 分，手术范围较大，需 充分准备，专科医生配合，最 大限度切除病灶。
4.2控制术后复发的药物治疗治疗原则：内异 症的疼痛治疗需长期、 综合治疗。子宫内膜异位 症是性激素依赖疾病，体内低雌激素状态可以抑 制子 宫内膜生长，高孕激素状态可以引起子宫内 膜蜕膜化并萎缩，并有含孕激素的 IUD (曼月乐)局 部使用。内异症保守性手术后使用药物造成假孕 状态是防治的 基础。
常用的药物包括，短效口服避孕药(0CP)、孕 激素及抗孕激素药，雄 激素衍生药(达那唑),以及 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a)抑制垂体 促性 腺激素的分泌，上述药物均有不同程度的抗炎、抗雌激素、抗痛觉过敏性及抑制 病灶内神 经生长和神经原细胞膜后放电的作用。术后应持 续长期药物治疗，时 限至少为12个月。关于 GnRH-a使用应注意，其产生的低雌激素效应可导 致不 可逆转的骨质丢失，循证医学建议GnRH-a药 物连续使用不应超过6个周期。GnRH-a可抑制内异症内膜生长，在内异症手 术后使用GnRH-a可以 提高疾病的完全缓解率，降 低病灶1年的复发率，但不能降低2 - 5年的复发 率。
为降低复发率，使用GnRH-a后续应用0CP序 贯治疗，曼月乐治疗为目前常用的 后续治疗方法。
短效0CP可直接抑制在位及异位的子宫内膜 的生长，减少炎症因子 的分泌，抑制排卵、抑制神 经纤维过度生长。DIE保守性术后长期使用0CP 可 预防复发，其疗效与孕三烯酮、米非司酮及 GnRH-a相比无差异且副反应小。
Vereellini等用队列方法研究277例卵巢子宫 内膜异位囊肿剔除术后 囊肿复发的情况。分3组：(1)长期应用0CP组102例。(2)短期用药组129例 (因种 种原因中途停药）。(3)未用药(期待疗法)46 例。术后28个月随访，长期0CP组复 发率为9%， 而未用药组复发率为56%，36个月随访长期用药 组复发率为6%， 未用药组复发率49%。结论:0CP 用药时间越长复发率越低™。
使用曼月乐预防复发的研究:曼月乐节育器， 每24 h释放20|xg左炔诺 孕酮，经淋巴血液作用到 异位内膜，缩小病灶，适用于子宫腺肌病。有随机 对 照试验选取伴有痛经的内异症40例，经腹腔镜 病灶剥离术，术后随机分组，置 曼月乐20例，期待 疗法未用药20例，术后观察1年，中重度痛经复发 率曼月乐 组为10%，期待疗法组为45%，而且使用 曼月乐者1年后痛经、排便痛及性交痛 基本消失間。
4.3孕激素类治疗2009年前发表的有关阴道直 肠隔DIE药物治疗的英 文文献，共217例患者接受 药物治疗6~12个月，疼痛症状复发率为60%〜 90%。
部分患者症状完全消失，其中应用小剂量孕 激素的醋酸炔诺酮(2.5 mg/d)治疗1 年的满意度达 73%，对无生育要求的阴道直肠隔DIE是既经济又 高效的治疗方 法[11]。4.4孕三烯酮(gestrinone)治疗孕三烯酮为19- 去甲睾酮甾体类药物，有 抗孕激素中度抗雌激素和 抗性腺效应，用后能增加游离睾酮含量，抑制FSH 和 LH的峰值并降低LH均值，使体内雌激素水平 下降，异位内膜萎缩并被吸收， 造成假绝经效果， 此药的半衰期为28 h，故1周内服药2次，每周1、 周4服药， 每次2.5 mg, 6个月为1个疗程，治疗后 痛经症状缓解率达95%以上，孕三烯酮与 达那唑 相比疗效相近，而副反应较低，对肝功能影响较 小，可做为达那唑代替 药[2，12]。
4.5雄激素衍生物应用达那唑为17a-乙炔睾 酮衍生物，为弱雄激素。
达那唑及达那唑阴道环 缓释系统(含药物1500 mg)，市售达那唑含量100 mg/粒或 200 mg/粒。可抑制卵巢性激素生成，抑制 子宫内膜细胞增生，最终导致内膜萎 缩及闭经。
经阴道应用达那唑，使用达那唑每日200 mg/粒，也可起治疗作用。
对腹腔镜术后疼痛复发 的DIE患者用药后3个月症状明显改善，6个月时 症状基 本消失[11]。达那唑疗效肯定，其副反应为男 性化，建议可用孕三烯酮代替， 或减量每日用1粒 (100 mg)，减轻其副反应。阴道用药患者适应性 好，应充分 利用。
4.6 DIE合并不孕的治疗对DIE患者不孕的治 疗，应争取时间，患者 年龄越大，妊娠率越低，40岁 以上患者妊娠率显著下降[13]。有研究对62例DIE 不孕患者接受腹腔镜手术DIE病灶切除术，观察术 后自然妊娠情况，发现 30岁 组术后累计妊娠率 (CPR)为 58%，38 岁组的 CPR 为 0，认为 DIE 38 岁的 患者可考虑直接进行辅助生殖技术(ART)治 疗[14]。
2014年欧州人类生殖与胚胎学会(EHSRE)有 关内容的治疗指南，推 荐内异症不孕患者采取 ART治疗(ICSI/IVF)，尤其是合并输卵管不孕、男 方不 孕因素或者其它治疗失败者。DIE是影响ART的重要因素，Mathieu等研究 提示DIE合并不孕行体 外受精(IVF)妊娠率与一 般输卵管不孕或男性因素不孕行IVF的妊娠率相 似，无 须先期手术治疗。但行ART之前应用 GnRH-a治疗3 ~ 6个月可提高妊娠率[13]。
DIE保 守性手术，术后复发率为40%，对有生育要求者术 手尽早促进妊娠不应 38岁"总之，DIE的病情重、病程长，治疗的难度与病 情严重程度相关，应以保 守性手术+长期（12个 月)防治病情复发的处理为主，可以完全缓解Dffi 疼痛的 症状，并能促进不孕症的生育功能。本文 建议以DIE患者以40岁为界，进行个 体化治疗。40岁者，以药物治疗3个月+保守性手术+ 防治病情复发治疗1年之后， 以ICSI/IVF最佳方式 促进生育，改善生活质量。对于40岁的患者应考 虑以药物 治疗+手术治疗为主。